间质性肺疾病合并肺癌的临床特点及治疗现状

李明宇 高丽

间质性肺疾病(interstitial lung disease,ILD)是以限制性通气功能障碍伴弥散障碍为特点,其病因复杂多样,包括感染、药物、辐射等,有研究显示近40%的ILD由结缔组织病(connective tissue disease,CTD)引起[1]。国内外研究显示ILD发病率及患病率在人群中呈逐年上升趋势[2],在ILD的分类中特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是目前临床中常见类型之一,确诊后的中位生存期仅3～5年。肺癌(lung cancer,LC)是起源于支气管、细支气管和肺泡等呼吸上皮的原发性恶性肿瘤,2020年全球肺癌新发病例约220万人,占所有新发癌症比例11.4%,死亡率为18%,为所有癌症死亡的主要原因,鳞癌和腺癌仍为主要病理类型[3],绝大多数国家的患者5年生存率10%～20%。2020年我国肺癌年发病数和死亡人数分别为81.55万和71.46万,发病率和死亡率居恶性肿瘤之首[4]。

近些年ILD与LC之间被越来越多的报道。间质性肺疾病合并肺癌(ILD-LC)的发生既可能由于ILD本身作为LC发生的独立危险因素,也不排除共同的危险因素导致两病同时发生。在抗肿瘤过程中ILD的出现也被视为治疗的副作用。不同国家和地区的ILD发生LC的风险为3.5～7.3倍,发病率10%～20%不等[5]。目前ILD-LC尚缺乏特异性临床表现,由于ILD的存在会掩盖LC的病情,同时针对ILD-LC的抗肿瘤治疗又可能引起ILD的急性加重,对于ILD-LC患者较仅存在LC或仅ILD都具有更差的预后。本文就目前已发表的相关文献在血清学、症状体征、辅助检查等临床特点及治疗方面的现状作一综述,以期进一步提高临床对此类疾病的认识,为尽早识别ILD-LC患者并个体化制定诊疗方案提供理论支持。

一、ILD-LC的临床特点

ILD-LC患者相较于只患有LC者,即使在控制了肺癌分期这一变量,前者仍有着更差的生存期[6]。不同ILD分类发生LC的风险不尽相同。IPF发生LC的风险是普通人群的5倍[7]。CTD作为ILD常见的病因,总体而言CTD-ILD者较非CTD导致的ILD(除IPF外)更易发生LC[8]。不同CTD分类的研究显示患有系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)人群与LC的发生显著相关(标准化发病率:1.62,95%CI:1.40～1.87)[9]。针对特发性炎症性肌病(idiopathic inflammatory myopathy,IIM)的荟萃分析示IIM分型中多发性肌炎(polymyositis,PM)及无肌病的皮肌炎(amyopathic dermatomyositis,ADM)人群并发LC的风险较其他分型显著降低(危险比分别为0.49、0.44),但仍要警惕高于一般人群[10]。有回顾性研究示系统性硬化症(systemic sclerosis,SSc)相关ILD并发LC发病率与普通人群无明显差异[11],但需要引起重视的是弥漫性SSc出现抗RNA聚合酶Ⅲ抗体阳性、局限性SSc表现为着丝粒、拓扑异构酶-1和RNA聚合酶Ⅲ抗体阴性则会容易并发癌症[12]。结节病作为一种非干酪样坏死性疾病,其并发LC的研究存在争议。早期研究认为结节病并发LC的风险是普通人群的3倍。由于结节病除肺部外也可累及全身多个脏器的特点,尽管后续研究显示结节病并发LC风险低于非结节病患者,但血液系统恶性肿瘤风险显著增加[13]。后续的荟萃分析表明结节病发生癌症总体风险为1.19～1.21,且发生血液系统肿瘤风险更高[14]。因此在此类患者中临床医师除注意LC的发生外,也需额外关注其他系统并发癌症的可能,尤其是血液系统。在职业性ILD中,矽肺作为肺癌的危险因素[15],如吸烟会进一步增加矽肺患者的肺癌风险。基于以上证据在明确ILD诊断后建议注意癌症的发生。

男性、老年、吸烟、肺气肿是ILD-LC的危险因素[16]。需要提及的是肺间质异常(interstital lung abnormalities,ILAs)为未疑诊ILD行胸部CT检查时偶然发现至少5%以上的肺间质异常但无明显临床症状的人群,不除外是ILD早期影像学表现。目前研究表明即使是在ILAs中发生LC的风险也会增加。一项全国肺癌试验纳入25041名调查者的报告显示存在ILAs的人群更易发生LC(调整后的发病率比1.33)[17]。

在ILD-LC患者中,临床表现以咳嗽、呼吸困难为主,听诊常可闻及Velcro啰音,上述表现虽与ILD人群比较而言缺乏特异性,但若出现咯血、胸痛、体重下降等情况,应怀疑合并肺癌的可能[18]。ILD-LC患者胸部CT上表现为LC病灶在肺间质改变基础上出现结节、不规则实变影为主要影像学特征—周围型尤其是下叶基底段为主要分布特点,可伴有分叶征、毛刺征、胸膜牵拉征等[19]。血清肿瘤标志物中,癌胚抗原(carcinoembryonicantigen,CEA)、癌抗原(cancer antigen,CA)-125、神经元特异性烯醇化酶(neuronspecific enolase,NSE)在ILD-LC中较单纯ILD患者明显升高,且CEA、CA-125在IPF-LC中较其他ILD合并LC更高。因此ILD患者在原有病情上如出现胸痛、咯血、体重明显下降,CEA和CA-125、NSE明显升高,影像学检查在原发间质肺病灶基础上出现结节、实变影、呈周围型分布,应高度警惕并发LC。值得注意的是正电子发射计算机断层显像(Positron Emission Tomography-Computed Tomography,PET/CT)辅助临床发现潜在LC病灶或是一种可行的手段。针对55例IPF患者的研究结果表明PET/CT发现肺恶性结节的敏感度和特异度分别为98%和86%[20]。由于ILD病因复杂,发病机制多样,目前广泛认同的鳞癌是IPF-LC的常见组织学类型,这可能与肺组织反复损伤导致以鳞状上皮为主的细胞化生有关[21]。对于其他ILD合并LC者其肿瘤组织学特点尚缺乏统一意见,未来可以针对某一ILD分类做多中心、大量样本数据分析,以揭示此类分型的肿瘤组织学等临床特征。

二、治疗现状

在LC患者中,肿瘤分期和组织学类型是影响治疗决策主要因素。然而在ILD-LC患者中,由于手术、放化疗等一线治疗手段有诱发ILD急性加重(acute exacerbation interstitial lung disease,AE-ILD)风险,因此对于治疗方案的选择将富有挑战性。目前尚缺少判断ILD-LC患者预后指标,如何选择标准的治疗手段也缺乏统一建议。

1 手术

作为早期LC的最主要治疗手段,根据肿瘤大小、部位、淋巴结情况等,手术术式的选择包括肺叶切除术、肺段切除术、肺楔形切除术。尽管其效果有目共睹,但不可忽略的问题是在ILD-LC中发生术后AE-ILD风险显著增加,发生率为9%～23%[22-23],术后因AE-ILD诱发死亡者可达40%以上[24]。且由于ILD导致肺顺应性下降,使患者在术中更容易发生呼吸机诱导的肺损伤[25]。回顾性研究显示用力肺活量(forced vital capacity,FVC)降低和一氧化碳弥散量(diffusing capacity for carbon monoxide,DLCO)降低均与术后AE-ILD和短期死亡率增加有关[26]。胸部CT中表现为普通型间质性肺炎(usual interstial pneumonia,UIP)模式是术后AE-ILD的独立危险因素[23]。目前虽缺乏统一的ILD评估标准来量化手术风险,但根据现有证据如既往急性加重史、外科手术、胸部CT为UIP模式、男性、术前糖皮质激素应用、KL-6≥1000U/mL、VC%预计≤80%或可量化术后AE-ILD风险[27]。ILD-GAP指数、胸部CT上ILD严重程度有助判断术后生存期[28]。较高的术中液体输注也增加了患者术后AE的风险,因此限制体液量、术中高流量吸氧及预防性应用抗生素等或有助于改善术后预后[29]。

手术切除范围也是影响患者预后的指标。肺叶/肺段切除术较楔形切除术更易出现术后急性加重,但楔形切除术较其他术式相比残端复发风险更高[30]。值得注意的是微创手术技术的兴起如视频胸腔镜手术(video-assisted thoracoscopic surgery,VATS)可能会降低ILD患者的不良反应事件[31]。此外在特发性间质性肺炎(idiopathic interstitial pneumonia,IIP)中,IPF-LC 5年生存率较其他类型IIP-LC更低(53.2%vs22.1%)[27]。因此是否对患者进行手术及手术术式的选择应综合评估年龄、心肺储备、术中冰冻切片结果、ILD分型等以确定患者获益程度。并且尽管通过一系列可能的措施降低了ILD-LC患者术后不良反应的发生,ILD患者在肺切除术后的长期生存率仍明显低于无ILD的LC患者。因此对于此类病人在是否选择手术及手术的长期获益情况也是临床医生应该考虑的问题。

2 热消融

热消融治疗作为早期LC或不可手术切除者的治疗手段,临床意义在于与其他治疗方法联合可以取得高收益,或为其他治疗创造条件。在Ⅰ期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者中的应用显示热消融治疗总生存率与肺叶切除术效果相当[32]。常见的热消融技术包括射频消融(radiofrequency ablation,RFA)、微波消融(microwave ablation,MWA)、冷冻消融。基于目前有限的热消融在ILD-LC中的应用数据:一项探讨420例ILD合并原发性肺癌或转移性肺癌的患者接受RFA出现并发症的回顾性研究显示,4例死亡病例中有3例归因于AE-ILD[33]。一项系统综述分析了ILD合并早期NSCLC患者发生治疗相关毒性的研究显示,接受RFA治疗的患者发生ILD特异性毒性概率为25%,死亡率为9%[34]。需要指出的是以上研究报告的年份较当前来说已有一定时限,不除外与当时总体医疗水平及技术尚未成熟有关,且上述文献都为回顾性研究,因此此项技术在目前的应用现况仍需进一步定酌。

3 化疗与放疗

放化疗联合治疗常作为晚期不可切除肺癌患者或术后辅助治疗的有效手段。一项纳入不可手术切除的三期NSCLC患者的生存分析数据表明与仅进行化疗的IPF-LC相比,无IPF表现的LC应用放化疗联合的手段中位生存时间显著延长(485天:1271天),多因素分析显示放化疗是两年以上生存期的唯一预测因素[35]。但也要注意到5%～20%的ILD患者在化疗过程中会发生AE-ILD并可能致命,且放疗也会诱发放射性肺炎的风险—这种风险在ILD-LC更显著,综上放化疗联合将会大大增加发生AE-ILD概率。关于放化疗对LC的安全性及有效性的研究中,绝大多数临床试验一致排除了基线存在ILD的患者,因此放化疗对ILD-LC的疗效及不良事件大多来自回顾性报告和荟萃分析,后续需更多前瞻性研究来权衡放化疗联合在ILD-LC中的利弊。

目前针对LC的常用化疗药物有培美曲塞、吉西他滨、紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛、铂类化疗药。尽管化疗引起AE-ILD的问题不容忽视,但针对一线化疗方案的荟萃分析显示ILD-NSCLC患者在应用后的客观缓解率为43%,提示存在ILD的LC患者也可从一线化疗手段中获益[36]。一项纳入了14名IPF-NSCLC的回顾性研究中,所有患者的治疗方案均为化疗联合吡非尼酮,结果显示所有患者在一年内均未发生急性加重[37],由此提出化疗与抗纤维化药物相结合或可预防AE-ILD。基于以上结论一项Ⅲ期临床研究正在进行,该研究随机将IPF-LC患者分为化疗联合尼达尼布组及单纯化疗组,期待后续得到可观的结果以期为临床治疗过程中预防AE-ILD的发生提供可行思路[38]。

肿瘤放射治疗(简称放疗)作为许多肿瘤患者治疗方案中不可或缺的一部分,所用的放射线分为光子束(X射线、γ射线)和粒子束(中子束、质子束、重离子束)。尽管放疗或可引起AE-ILD,但立体定向放疗以其精准定位于肿瘤部位特点受到广泛关注,此项技术更多应用于早期NSCLC由于并发症等因素不能手术切除的患者。有学者回顾性分析了立体定向放疗在当地ILD-LC中的应用后得出此项技术可安全地应用于此类患者中[39]。除AE-ILD之外,放疗引发的放射性肺炎也同样需引起重视,这种风险随放射区域的扩大其发生率及更高的放射性肺炎分级也会增加—即使是在无ILD的患者中[40]。研究表明在ILD患者中尽管立体定向放疗相对其他放疗方式更安全,但发生放射性肺炎的风险仍高于无ILD者,且放射性肺炎的分级也更高[41]。因此针对ILD-LC患者,如放疗是此类群体中某些患者必须的选择,应做好后续相关并发症的处理并严格选择适量的放射剂量和放射面积。我们期待着一项较立体定向放疗更加精准化的技术出现,特别是肿瘤部位离肺间质病灶较远的患者或可从中受益。

4 靶向治疗

作为NSCLC领域重要进展之一,对于驱动基因阳性的患者口服靶向药物治疗已然成为晚期NSCLC后线治疗、一线治疗及早期辅助治疗。EGFR酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKIs)及间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)抑制剂作为临床常见靶点治疗药物,荟萃分析显示二者有着不同的治疗相关肺炎发生率[42]。在一项前瞻性队列研究中,3166名NSCLC患者在接受吉非替尼治疗12周后,ILD的累积发生率为4%。其中因ILD相关死亡占31.6%[43]。尽管有数据表明ILD的存在会增加靶向治疗发生肺毒性风险,但对于ILD-NSCLC接受靶向治疗后发生AE-ILD的数据仍不足,需要后续大量研究阐明该群体接受靶向治疗的临床特点。

5 免疫检查点抑制剂

免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors ,ICIs) 的问世为肿瘤患者的治疗提供了新的选择,大大提高了LC患者的总生存率。目前常见药物有PD-1单克隆抗体纳武利尤单抗、帕博利珠单抗;PD-L1单克隆抗体阿替利珠单抗等。尽管现有证据揭示PD-1/PD-L1抗体在ILD-NSCLC中的有效性及安全性[44],但正如放化疗在临床实验中设计一般,有关ICIs的临床实验也通常将基线存在ILD患者排除在外。目前对有关ICIs在ILD-LC中的应用研究也主要是回顾性的。ICIs相关肺炎虽不常见,但ILD的存在是LC治疗中发生ICIs相关肺炎的危险因素[45]。在严重程度方面,一项对41名ILD合并不同癌症的患者接受ICIs治疗的回顾性研究以一年为随访期限,结果显示共23例死亡病例中,有3例因ILD或ICIs相关肺炎导致的呼吸衰竭死亡,远低于癌症相关原因[46]。以上数据表明,尽管ILD-LC中发生ICIs相关肺炎风险增加,但并非不可使用的,在临床工作中应充分告知ILD-LC患者ICIs治疗的潜在风险和获益情况,以允许患者共同决策。

6 抗纤维化药物

尼达尼布及吡非尼酮作为延缓IPF肺部进展的有效药物,接受抗纤维化治疗的IPF-LC全因死亡率较未接受抗纤维化治疗明显降低(风险率:0.61,95%CI:0.42～0.87)[47]。现有研究表明NSCLC的发生、转移与新生血管生成密切相关,尼达尼布是最早获批应用于治疗特发性肺纤维化,后研究表明其有三重抗血管生成的作用。尼达尼布联合化疗药物使得IPF-NSCLC中位无进展生存期及总生存期较单用化疗组显著提高[48]。基于现有的临床证据,欧洲药品管理局已批准尼达尼布联合多西他赛用于NSCLC-腺癌的二线治疗。吡非尼酮通过抗纤维化抗炎等作用在IPF中得到广泛应用。目前研究显示吡非尼酮可有效降低肿瘤微环境中细胞外基质胶原蛋白及透明质酸水平,减轻对瘤内血管的压迫,从而提高治疗药物靶点内的浓度[49]。虽有观点认为解除瘤内血管的压迫或造成癌细胞的转移,但造成癌细胞转移的主要原因是灌注不足引起的严重缺氧微环境。需要指出的是以上证据均来源于国外临床研究,目前尚缺少国内的循证医学支持,国内指南及国家药品监督管理局均未提及抗纤维化药物在肺癌患者中的应用,因此抗纤维化药物的联合是否适合国人体质有待商榷。

三、总结与展望

ILD-LC的诊断和治疗有独特的难处及考虑。尽管ILD-LC群体所有抗癌治疗方案的不良反应风险均增加,但不应成为这类患者的禁忌,在治疗开始前建议完善肺功能、血气分析、胸部CT等辅助项目以协助发现患者潜在治疗不良反应的危险因素。基于以上叙述,在此建议ILD-LC患者在开始LC整个治疗过程中临床医师之间应频繁交流讨论并交换汲取治疗建议—包括但不限于本科室之间,并且让患者拥有更多的知情权及决定权。多方面参与的背景下以便及时调整治疗计划,以此让治疗变得更加高效,特别是在患者紧密配合的情况下尤为重要。针对此类群体患者的心理、精神、疼痛等方面采取姑息治疗的方式同样也是有益的。