合并症指数在骨髓增生异常肿瘤中的预后评估价值

胡蒙蒙，王博，俞庆宏，武利强，郑智茵，叶宝东，林圣云

骨髓增生异常肿瘤（MDS）是一组起源于造血干细胞的异质性髓系克隆性疾病，其特点是髓系细胞发育异常，表现为无效造血，难治性血细胞减少，高风险向急性髓系白血病（AML）转化[1-2]。MDS 患者的预后及生存时间差异性极大，除了与患者的诊断分型、危险分层相关外，还可能与合并症有关。本研究通过回顾性分析MDS患者的临床资料，探讨年龄校正查尔森合并症指数（aCCI）对MDS 患者预后的评估价值，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2019 年4 月至2022 年6 月在浙江中医药大学附属第一医院及合作医院血液内科就诊的121 例MDS 患者。纳入标准：（1）符合MDS的最低诊断标准，中性粒细胞绝对值＜1.8×109/L，血红蛋白＜100 g/L，血小板计数＜100×109/L；（2）诊断分型基于世界卫生组织（WHO）2016 年修订的标准。排除标准：（1）不符合诊断标准；（2）相关信息大量缺失；（3）随访不满1 年失访。本研究经浙江中医药大学附属第一医院伦理委员会审批通过。

1.2 方法 收集患者临床资料，包括性别、年龄、确诊日期、随访时间、死亡时间、既往病史，初诊时的白细胞、中性粒细胞、血红蛋白、血小板、骨髓原始细胞、染色体核型。应用梅斯医学计算器对患者临床资料进行aCCI 评分[3]，以aCCI 评分中位数作为截断值，将患者分为低分组（aCCI≤3 分）和高分组（aCCI ＞3 分）。采用骨髓增生异常综合征修订国际预后积分系统（IPSS-R）评分[2]对患者进行评估，根据评分结果对患者进行危险分组。

1.3 统计方法 通过SPSS 23.0 统计软件进行分析，计数资料比较应用2检验或Fisher 精确概率；符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，采用t 检验；不符合正态分布的计量资料以M（Q）表示，采用非参数检验；使用Kaplan-Meier 方法估计总生存期（OS），使用log-rank 检验；生存分析使用Cox 比例风险回归模型。P ＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者特征 121 例受试者中男81 例，女40 例；中位发病年龄为66（57，72）岁；aCCI≤3 分患者85例，占70.25%。低分组和高分组性别比、骨髓原始细胞、血红蛋白、血小板计数及中性粒细胞计数差异均无统计学意义（均P ＞0.05），两组生存时间差异有统计学意义（P ＜0.05），见表1。MDS/骨髓增殖性肿瘤（MPN）7 例（5.8%)，伴原始细胞增多的MDS 1 型（MDS-EB1）40 例（33.1%），伴原始细胞增多的MDS 2 型（MDS-EB2）34 例（28.1%），伴多系病态造血的MDS（MDS-MLD）26 例（21.5%），伴环形铁粒幼细胞MDS（MDS-RS）5 例（4.1%），MDS伴单系病态造血（MDS-SLD）7 例（5.8%），MDS 不能分类型（MDS-U）2 例（1.7%）。2.2 生存分析 121 例患者中位生存时间为15（10，26）个月，低分组和高分组生存时间上差异有统计学意义（log-rank2=7.938，P ＜0.05），见图1。根据IPSS-R 评分将研究对象分为低危组13 例（10.7%），中危组36 例（29.8%），高危组41 例（33.9%），极高危组31 例（25.6%），4 组生存时间差异有统计学意义（log-rank2=12.049，P ＜0.05），见图2。根据IPSSR 分组，结合aCCI 评分分组再次对生存时间进行比较，结果显示aCCI 对于IPSS-R 低危组和中危组患者生存时间差异无统计学意义，而aCCI 对于IPSSR高危组和极高危组患者生存时间差异有统计学意义（log-rank2=3.935、7.379，P ＜0.05），见图3。在单变量分析中aCCI 评分、IPSS-R 分组、骨髓原始细胞、中性粒细胞计数均是影响预后的显著因素（均P＜0.05）；在多变量分析中，aCCI 评分（HR=1.294，95% CI 1.123 ～1.492，P ＜0.05）、IPSS-R 分组（HR=1.522，95% CI 1.183 ～1.96，P ＜0.05）、中性粒细胞计数（HR=1.035，95%CI 1.008 ～1.063，P ＜0.05）与生存相关，见表2。

图1 aCCI≤3 和aCCI ＞3 患者的生存曲线图

图2 IPSS-R 分组的生存曲线图

图3 根据IPSS-R 分组后各组间aCCI≤3 和aCCI ＞3 的生存曲线图

表1 aCCI 低分组和高分组临床特征比较

表2 影响生存的单因素分析和多因素分析

3 讨论

MDS是以骨髓无效造血和具有向AML转化倾向为特征的异质性强的疾病，2016 年WHO 在髓系肿瘤分类中正式将MDS 定义为克隆性造血干细胞肿瘤，2022 年明确强调了其肿瘤性质，但目前MDS的治疗相当棘手而疗效有限，仍为不可治愈的恶性血液病。针对MDS 的高度异质性，有学者进行了多维度的预后分层评估，寻找个体化和精准治疗，以改善患者的生活质量，提高生存率[4]。IPSS-R 被认为是MDS 预后评估的“金标准”[2]；而分子IPSS（IPSSM）增加了分子层面的预后评估[4]，有助于临床精准治疗；但MDS以老年多见，存在基础疾病较多，不能以一概全的方案进行治疗。有学者研究了合并症指数对于各种肿瘤患者的生存影响[5-6]，也有很多研究证明了合并症指数对于造血干细胞移植的影响[7-8]，而合并症指数对MDS 的预后评估价值研究较少。合并症指数的计算方法有很多种，查尔森合并症指数共病指数（CCI）对于肿瘤生存分析较多，而aCCI更能反映肿瘤患者的生存相关性[9]。本研究结果也发现，除了IPSS-R 分组对生存有明显差异外，aCCI高分组生存时间明显低于低分组。同时本研究在IPSS-R 预后积分系统基础上结合aCCI 分析MDS患者的生存时间，高危组和极高危的患者aCCI高分组生存时间明显低于低分组，这提示高危组和极高危组预后差且总体生存期较短；而低危组和中危组无明显差异，这可能与临床治疗基本以基础支持治疗或单药去甲基化治疗有关，而高危组和极高危组以去甲基化联合化疗后并发症多相关。aCCI 联合IPSS-R 评估对于MDS 患者预后指导意义更高，更有助于MDS 患者的临床管理。

本研究结果显示，aCCI、IPSS-R、中性粒细胞计数是影响预后的因素。中性粒细胞减少的患者治疗前后容易感染导致错过更好的治疗时机，疾病进展，预后差。MDS 的治疗方式主要以去甲基化治疗、化疗、造血干细胞移植为手段，而合并症对于MDS 患者的治疗选择上有重要的参考价值，因此结合aCCI评分综合评估MDS患者的病情，以采取更加个体化的治疗措施，从而提高患者的生活质量及生存时间。

然而，本研究是来自多中心的回顾性研究，许多研究对象未完成突变基因检测，在后续的研究中笔者会加大突变基因检测在MDS患者中的应用推广，进一步分析突变基因结合aCCI 对MDS 的预后评估价值。