特纳综合征合并空泡蝶鞍综合征1 例并文献复习

陈丽，雷永珍，徐月军

特纳综合征（TS）于1938 年由美国医生Turner首次描述，是一种X 染色体异常性疾病[1]。该疾病是一种以表型女性、X染色体完全缺失或部分丢失为特征的综合征。其核型包括：45，XO，约占50%；45，XO/46，XX 嵌合体占20%～30%，45，XO/46，XY 约占3%；还有其他的X 染色体结构异常[2]。其临床表现包括身材矮小、闭经、颈蹼、颜面多痣、先天性心脏病等多种畸形。性激素常表现为高促性腺激素型性功能低下，不同患者之间临床表型差异很大，有时尽管有相同的核型，但有些患者表现出典型特征，有些患者可以没有明显的临床表现，这就阻碍了患者的早期诊断，并很难建立有足够意义的核型-表型关联模型[3-4]。另外，TS 垂体MRI 往往表现为垂体形态增大，可能与靶腺（卵巢）功能低下，引起负反馈抑制作用减弱，导致垂体代偿性增生有关[5]。本文就临床中碰到的1 例有正常月经初潮和规律月经周期数年，后继发性闭经，性激素显示为低促性腺激素型性功能减退，最终诊断为“TS 伴空泡蝶鞍”的特殊病例，现报道如下。

1 病例

患者女，34 岁，农民，因“月经不规则9 年”于2022 年4 月3 日入住龙游县人民医院。患者月经初潮13 岁，初潮后月经周期规律，周期30 d左右，月经量中等，经期7 d，无痛经。9 年前（25 岁）无明显诱因下出现月经不规律，表现为月经周期延长，50 d至6 个月，继而出现闭经。期间在多家医院妇产科就诊，不规律使用雌孕激素治疗，用药月经恢复，停用后无月经来潮。既往史：9 年前在浙江大学医学院附属妇产科医院行卵巢囊肿切除术，具体不详。6 年前曾诊断“卵巢早衰”，报告未见。否认高血压、糖尿病及冠心病等病史。23 岁结婚，否认近亲结婚，夫妻关系和睦，性生活正常，未避孕婚后未孕。由外婆抚养长大，父母情况不详（但非近亲结婚）。

体格检查：身高144 cm，体质量47 kg，体质量指数（BMI）22.66kg/m2，体温36.4 ℃，脉搏91 次/min，呼吸18 次/min，血压140/90 mmHg（1 mm≈0.133 kPa），神志清，精神可，对答切题，智力正常，面部多痣，通贯掌，肘外翻。乳房（Tanner V 期），手指和脚趾无异常，锁骨上及颈后未见脂肪垫，甲状腺未及肿大，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音，心律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音，腹部及四肢未见紫纹，腹软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，肾区无叩痛。阴毛稀疏（Tanner III 期），外阴未见异常，四肢肌力肌张力正常，病理征未引出。

辅助检查：三大常规、生化全套、凝血功能、甲状腺功能、自身抗体及肿瘤标志物等未见明显异常。

生殖激素（卵泡期）：雌二醇6.28 pg/m（l早15.16～127.81 pg/ml、中19.86 ～148.13 pg/ml）、促黄体生成素4.16 IU/L（2.12 ～10.89 IU/L）、促卵泡生成素14.26 IU/L（3.85 ～8.78 IU/L）、孕酮0.37g/L（0.31 ～1.52g/L）、垂体催乳素5.30g/L（2.74 ～26.72g/L）、睾酮0.23g/L（0.10 ～0.75g/L）。

雄激素质谱：17 羟孕酮测定0.36 ng/m（l卵泡期0 ～1.85 ng/ml、黄体期0 ～2.85 ng/ml、绝经期0 ～0.45 ng/ml）、二氢睾酮72.30 pg/m（l＜300 pg/ml）、硫酸脱氢表雄酮1630.00 ng/m（l830 ～3770 ng/ml）、雄烯二酮0.50 ng/m（l绝经前0.30 ～2.00 ng/ml、绝经后0.13 ～0.82ng/ml）。胰岛素样生长因子—1152.0ng/ml（59 ～358ng/ml）、生长激素3.5g/L（0 ～10.0g/L）。

促性腺释放激素兴奋试验（GnRH）：兴奋前促黄体生成素3.66IU/L、促卵泡生成素13.65IU/L；兴奋后促黄体生成素8.48 IU/L、促卵泡生成素16.25 IU/L。

皮质醇节律（正常值范围）：可的松（8∶00、16∶00、0∶00）12.28、8.05、4.47g/dl，ACTH（8∶00、16∶00）28、8g/dl。24 h 尿可的松测定16.93g/dl，24 h 尿量1 660 ml，24 h 尿可的松计算281.04g/24 h（参考值58 ～403g/24 h）。小剂量地塞米松抑制试验：可的松（8∶00）0.85g/dl。

OGTT试验：0 h血糖4.61 mmol/L、胰岛素10.10IU/ml、血清C 肽964.9pmol/L，2h 血糖8.47mmol/L、胰岛素186.89IU/ml、血清C 肽6068 pmol/L。

醛固酮肾素立位初筛试验：醛固酮-立位6.47ng/dl、肾素-立位32.18IU/ml。染色体核型分析45，XO。

垂体MRI 平扫：垂体上缘局部凹陷，部分空泡蝶鞍可能，请结合临床及有关实验室检查，建议必要时复查，见图1。

图1 垂体MRI 影像学表现

阴道B超：子宫后位，体积偏小，宫体大小约2.74 cm×3.04cm×1.63cm，宫腔线清晰，内膜厚约0.21cm，回声欠均，子宫肌层回声均匀，未见明显占位灶。宫颈管长约2.34 cm。双卵巢未探及。双侧附件区未见异常包块回声。盆腔内未见明显异常液性暗区。提示子宫体积偏小，内膜回声欠均匀，双卵巢未探及，请结合其他检查。

心脏彩超显示主动脉瓣口流速偏快；肝胆胰脾彩超显示脂肪肝，胆囊多发息肉样病变；乳腺B超显示双侧乳腺增生（B1-RADS I 类），右乳腺低回声结节（B1-RADS III 类）；甲状腺、泌尿系彩超均未见明显异常。

动态血压：全天收缩压以及舒张压增高，晨峰血压20 mmHg（参考值＜35 mmHg），提示正常；清晨血压137/93mmHg（参考值：＜135/85mmHg），提示清晨血压增高；血压昼夜节律正常。骨密度显示骨质疏松。

诊断：（1）继发性闭经：Turner综合征、空泡蝶鞍综合征（继发性性腺功能减退），（2）高血压1 级（中危），（3）糖耐量异常，（4）脂肪肝，（5）胆囊多发息肉，（6）骨质疏松，（7）乳房结节，（8）卵巢囊肿切除术后。

治疗：雌激素（戊酸雌二醇片1 mg ，1 次/d，口服）基础治疗2 个月，后予人工周期治疗（戊酸雌二醇片1 mg，口服，1 次/d，第12 天起加用地屈孕酮片10 mg，口服，2 次/d）。同时给予糖尿病低盐低脂饮食、运动、生活方式指导，监测血糖血压，补钙和骨化三醇等治疗。门诊定期随访。

2 讨论

TS又称先天性卵巢发育不全，是最常见的女性发育遗传性疾病，其突出的临床表现是身材矮小及原发性卵巢功能衰竭，典型染色体核型为45，XO，亦可呈各种嵌合型和染色体结构异常。对染色体异常与临床症状相关性研究发现，具有典型临床特征的TS 患儿染色体异常多为45，XO 单体型[6]。嵌合体型因有正常细胞系存在，通常临床症状较单体型轻，临床症状根据其嵌合比例而表现出不同严重程度。临床表现与染色体异常部位有关，染色体短臂（Xp）缺失常伴有SHOX 基因缺失，常表现为矮身材及骨骼异常，长臂（Xq）基因缺失常表现为原发性或继发性闭经甚至卵巢功能早衰[7]。而个体最终的临床表型不仅与X染色体上缺失的基因有关，同时还受基因转录、表达，甚至环境因素（诸如用药、生活方式）的影响[8]。本例患者继发性闭经明确，结合患者的特殊体貌和不孕TS 要考虑，但患者有正常月经初潮和早期规律的月经周期，使得诊断更容易被考虑为“卵巢早衰”，但最后通过染色体核型检测确诊为TS。TS 的表型差异很大，部分女性中可有月经初潮和早期规律月经，极易被忽视。尽管原发性闭经更多见，但在继发性闭经女性中，TS 仍是要考虑的女性月经紊乱病因之一。

TS的性激素应该表现为高促性腺激素型性功能减退，但该患者表现为低雌激素水平时FSH和LH储备不足，推测同时存在继发性性腺功能减退病因可能，最后经垂体MRI 明确患者同时存在空泡蝶鞍综合征。空泡蝶鞍综合征是一种解剖学及放射学所证实的蛛网膜下腔向蝶鞍内延伸的异常现象，分为原发性和继发性，手术引起的为继发性，其他均为原发性。原发性一般见于中年、肥胖、合并高血压、多产的女性，而本例患者并非经产妇，故空泡蝶鞍原因不明。

TS的染色体异常与垂体形态相关性鲜少研究。理论上来说，TS 由于缺乏完整的2 条X 染色体，卵巢滤泡在胎儿娩出前即开始退化，卵巢组织大部分纤维化，几乎无生殖细胞或滤泡，妊娠后随年龄增长，卵巢呈纤维条索状结缔组织，基本上不产生或只产生少量雌激素，低浓度的雌激素对垂体的反馈抑制作用减弱，导致FSH、LH 升高[9]。另一方面，TS 常合并自身免疫性甲状腺病（如桥本甲状腺炎），引起甲状腺功能异常，甲状腺功能减退症发病率高，进一步引起垂体代偿性增大。TS 合并空泡蝶鞍临床罕见，国内仅1 例儿童因身材矮小就诊的报道[10]，国外亦鲜少报道，二者合并的机制并不清楚。本例患者合并空泡蝶鞍，除性激素轴受累外其他垂体前叶激素并无同时累及，故目前原因仍不明确，需临床长期随访。

TS累及多系统器官，存在多种多样的合并症及并发症，其中高发的心血管疾病风险是最严重的健康问题，心血管病是特纳综合征患者的主要死因[11]。高发的心血管病风险一方面来自先天性心血管畸形（如主动脉扩张、夹层）高发的风险；另一方面来自高发的高血压、糖尿病、血脂异常等慢性内分泌代谢性疾病所带来的冠脉粥样硬化高发风险，而且这两方面风险终生持续存在[11]。

目前生长激素和性激素仍是治疗TS 最为常见的手段。虽然已有研究表明，身材矮小并不是由于生长激素缺乏导致，但GH 疗法可以增加TS 患儿的身高，重塑青春期加速生长，使其达到与年龄匹配的正常身高。除改善成年身高外，生长激素尚可改善TS 患儿机体成分比例、血脂水平和骨密度，可能对舒张压和胰岛素抵抗也有改善[1]。12 ～13 岁启动雌激素诱导青春期发育治疗，一般不晚于15 岁。在TS患者中，90%以上成年后出现卵巢衰竭，因此需要建立人工周期进行雌孕激素联合治疗至正常绝经期年龄。治疗目标：（1）诱导并维持女性第二性征发育；（2）促进子宫发育，获得生育潜能；（3）促进骨骼生长及骨密度增加；（4）降低心血管疾病风险；（5）促进大脑发育，提高认知功能；（6）促进其他雌激素依赖的器官发育和生理功能（如肝功能）[1]。本例患者年龄34 岁，已处于成人期，生长激素及雌激素治疗意义均不大，不管从Turner 综合征考虑还是垂体-性腺功能减退考虑，主要治疗为建议人工周期，同时监测预防并发症及合并症。

综上所述，TS 临床表型差异很大，即使是继发性闭经仍需考虑TS可能，而同时合并的空泡蝶鞍使性激素表现出低促而非高促，导致TS 极易漏诊。当临床上性激素无法用单一病因解释时，需考虑复杂复合病因可能。TS 需要多学科参与和终生医学随访以改善患者健康状况和提高患者生存质量。该病例垂体空泡蝶鞍，后续尚需随访观察出现其他垂体激素不足可能，以便及时补充治疗。