首发精神分裂症患者肠道菌群与认知功能的关系研究

何鲜艳，高晓峰，周波，金庞

精神分裂症具有高自杀率、高致残率及高复发率的特点，给患者及家庭带来巨大的经济和精神负担[1]。认知功能障碍是精神分裂症常见的临床表现之一，其发生机制尚未明确，可能与免疫功能异常、炎性反应过度激活、社会心理因素、遗传因素及神经生化病理等有关[2]。研究证实，肠道菌群紊乱与炎症性肠病、肥胖、糖尿病的发生密切相关[3]，也可导致认知功能损害、阿尔茨海默病、抑郁焦虑等神经精神心理疾病[4]。鉴于此，本研究拟探讨首发精神分裂症患者肠道菌群与认知功能的关系，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2018 年4 月至2020 年4 月衢州市第三医院收治的首发精神分裂症患者60 例（观察组），纳入标准：（1）年龄18 ～60 岁；（2）符合ICD-10 中精神分裂症诊断标准[5]，患者阳性和阴性症状评定量表（PANSS）总分≥60 分。（3）入组后能够按照医嘱服药，且完成定期随访。排除标准：（1）由躯体性疾病、脑器质性病变（脑卒中、脑肿瘤）、病毒性脑炎等引发的精神神经症状者；（2）存在自残或自杀倾向、药物或酒精滥用者；（3）哺乳期或妊娠女性；（4）伴有严重心、肝、肾等脏器功能不全者；（5）合并糖尿病、高血压病及急慢性感染性疾病者；（6）1 个月接受过抗生素或微生态制剂治疗者。同期选择来本院体检的健康人60 例设为对照组。所有研究对象均签署知情同意书，本研究获得衢州市第三医院医学伦理委员会审核批准。

观察组男28 例，女32 例；年龄25 ～58 岁，平均（36.5±9.6）岁；平均病程（13.54±4.50）个月；受教育年限（12.87±3.45）年。对照组男26 例，女34 例；年龄22 ～59 岁，平均（37.4±10.1）岁；受教育年限（13.12±3.70）年。两组性别、年龄及受教育年限差异均无统计学意义（均P ＞0.05）。

1.2 方法 对观察组患者行非典型抗精神病药物治疗，予口服利培酮片（西安杨森制药有限公司，规格：1 mg/片，国药准字：H20010309），以0.5 ～1 mg/d的起始剂量口服，在服药1 ～2 周后以4 mg/d 的剂量维持治疗，疗程为12 周。

1.3 认知功能评定 采用认知功能成套测验（MCCB）[6]受试者的认知功能，该量表涉及10 个测评条目，涵盖了7 个维度，分别为信息处理速度、注意警觉性、工作记忆、语言学习和记忆、视觉学习和记忆、推理问题解决、社会认知。

1.4 肠道菌群计数测定 取患者新鲜粪便0.5 g，10倍稀释，稀释后粪便（10l）实施双歧杆菌、拟杆菌和乳酸杆菌培养，在菌落培养48 h后计算菌落数，培养菌群在经过生化鉴定以及革兰染色测定，最终得出菌群数量。

1.5 统计方法 数据采用SPSS19.0 软件分析，计量资料以均数±标准差表示，采用t 检验；计数资料采用2检验。相关性分析采用Pearson 分析。P ＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前MCCB 评分及肠道菌群计数比较 治疗前，两组MCCB 评分中信息处理速度、注意警觉性、工作记忆、语言学习和记忆、视觉学习和记忆、推理问题解决及社会认知评分，肠道菌群中双歧杆菌、乳酸杆菌、拟杆菌、乳酸杆菌/拟杆菌及双歧杆菌/拟杆菌计数差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

2.2 观察组治疗前后MCCB 评分及肠道菌群计数比较 与治疗前相比，治疗后观察组信息处理速度、注意警觉性、工作记忆、语言学习和记忆、视觉学习和记忆、推理问题解决及社会认知评分，乳酸杆菌、双歧杆菌、乳酸杆菌/拟杆菌、双歧杆菌/拟杆菌比值均明显增加，而拟杆菌计数明显降低，差异均有统计学意义（均P ＜0.05），见表2。

表2 观察组治疗前后MCCB 评分及肠道菌群计数的比较

2.3 肠道菌群计数与MCCB 各维度评分的相关性分析 拟杆菌计数与MCCB 各维度评分均呈负相关（均P ＜0.05），乳酸杆菌、双歧杆菌、乳酸杆菌/拟杆菌、双歧杆菌/拟杆菌比值与各维度评分均呈正相关（均P ＜0.05），见表3。

表3 肠道菌群计数与MCCB 各维度评分相关性分析

3 讨论

肠道菌群及其代谢产物对机体的免疫机能、细胞分化和增殖、组织器官发育、营养代谢等具有重要营养。人体肠道菌群主要由专性厌氧菌组成，包括真杆菌属、梭杆菌属、双歧杆菌属及拟杆菌属等[7]。乳酸杆菌是一种碱性厌氧菌，与双歧杆菌一起被称为有益菌，而拟杆菌则属属于条件致病菌，前两者可促进人体发育、改善和维持免疫功能、提高肠道消化吸收的功能，维持肠道内正常菌群之间的平衡，还能抑制肠道病原菌的定植于生长[8]。拟杆菌属于条件致病菌，在调控营养物质吸收、免疫应答及肠道菌群平衡中具有关键作用。当肠道正常的微生态屏障被破坏后，可诱发肠道内源性感染，导致机体免疫失衡和肠道菌群紊乱[9]。

研究显示，肠道菌群在调控情感和中枢神经功能和发育方面发挥了不可替代的作用[10]。随着肠道菌群与大脑之间的紧密关系的研究不断推进，既往的单向调节轴“肠-脑轴”学术理论亦被丰富完善为双向调节轴“菌群-肠-脑轴”[11]。肠道菌群和相关代谢产物能够通过免疫、内分泌、神经通路将大脑与肠道联系在一起，参与了大脑中枢系统功能的调节和发育。同时，神经系统亦能借助于上述双向调节轴通路来影响肠道菌群的计数和组成比例。最新的研究结果已经证实了，肠道菌群通过“菌群-肠-脑轴”双向轴失衡参与了多发性硬化症、阿尔兹海默症、帕金森病、自闭症、抑郁症、焦虑症、多动症及双相情感障碍等诸多精神神经疾病的发病[12-13]。当益菌减少、条件致病菌相对增多时，肠道菌群紊乱，导致大量内毒素分泌释放引起包括大脑神经中枢等全身多脏器的损害。此外，肠道有益菌与致病菌比例失衡，还能通过神经-内分泌系统，引起-氨基丁酸、5-羟色胺、多巴胺等神经递质分泌的失调，导致精神分裂症的发生以及认知功能的障碍。有研究表明，肠道菌群失调还能诱发氧化应激与全身微炎症反应[11，13]，而炎症反应与氧化应激则能导致认知功能的损害[14-15]。另有研究证实，给予益生菌制剂辅助治疗认知功能障碍患者，不仅可显著调节调节肠道菌群，还能提高认知功能。

本研究结果显示，观察组MCCB 各维度评分，乳酸杆菌、双歧杆菌、乳酸杆菌/拟杆菌、双歧杆菌/拟杆菌比值均低于对照组，拟杆菌计数高于对照组（均P ＜0.05）。提示精神分裂症患者认知功能损害与肠道菌群紊乱和比例失调较为普遍，尤其是后者可能参与了精神分裂症的发病。本研究观察组MCCB各维度评分较治疗前均有显著增加，同时在肠道菌群变化中，乳酸杆菌、双歧杆菌、乳酸杆菌/拟杆菌、双歧杆菌/拟杆菌在治疗后显著增加，而拟杆菌计数明显降低（均P ＜0.05）。提示随着治疗干预的实施，患者认知功能与肠道菌群均有改善，且两者改善的方向是一致的。Pearson 相关性分析结果显示，拟杆菌与认知功能MCCB 量表各维度呈负相关，而乳酸杆菌、双歧杆菌、乳酸杆菌/拟杆菌、双歧杆菌/拟杆菌比值与各维度呈正相关。提示肠道菌群紊乱与比例失调与认知功能损害具有相关性，且有益菌有利于认知功能的改善，而条件致病菌可加重认知功能的损害。

综上所述，肠道菌群紊乱在精神分裂症患者中较为普遍，且可能参与了精神分裂症的发病以及认知功能的损害。