金雀根汤联合醋酸泼尼松片治疗狼疮性肾炎疗效观察

张 静 秦晓平 李 欣

(重庆市忠县人民医院肾脏免疫内分泌科,重庆 404300)

狼疮性肾炎(lupus nephritis,LN)是系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)累及肾脏所致免疫复合物性肾炎,为系统性红斑狼疮(SLE)常见的及严重的内脏损害,有资料显示,LN多见于育龄期年轻女性,男女比例1∶9,病因尚未明确,可能与性激素、病毒感染、遗传因素、化学因素等有关[1]。目前西医治疗主要以糖皮质激素和免疫抑制剂为主,虽可获取一定疗效,但长期大量使用激素会引起库欣综合征、胃肠穿孔等,并且撤减激素过程中病情容易反复,而免疫抑制剂如环磷酰胺会引起肝脏损害、血液系统及生殖系统损害等[2]。有报道显示,以中医药为主的中西医结合治疗,对提高临床疗效及患者生存率、改善预后具有重要的作用[3-4]。金雀根汤具有扶正祛邪、活血通络、滋养脾胃等功效。我们采用金雀根汤联合激素治疗LN 46例,并与激素治疗46例对照观察,结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入2019年2月至2021年2月我院收治的92例LN患者为研究对象,按照随机数字表法分为2组。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。见表1。

表1 2组一般资料比较

1.2 病例选择

1.2.1 西医诊断标准 符合《系统性红斑狼疮诊疗指南》[5]中相关诊断标准,伴有盘状红斑、颊部红斑、光过敏、口腔溃疡、关节炎、浆膜炎、肾脏病变、神经病变、血液学疾病、免疫学异常、抗核抗体阳性,符合上述11项中至少4项者,即可确诊。

1.2.2 中医辨证标准 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[6]辨证为脾肾阳虚证。①主症:颜面肢体水肿,腰膝酸软,肢冷畏寒,神疲乏力;②次症:脘腹胀满,纳少,尿清便溏,面色无华;③舌脉:舌淡胖,或有齿痕,脉沉细无力。符合上述全部主症兼有舌脉及任何2项次症即可诊断。

1.2.3 纳入标准 符合上述西医诊断标准;年龄≥18岁,SLE轻中度活动期,初次诊断为LN、首次接受治疗者;双肾无缩小,且血肌酐<700 μmol/L;中医辨证分型为脾肾阳虚证;对本研究知情且签署同意书。

1.2.4 排除标准 合并严重心、脑、肝、造血系统等原发性疾病及精神疾病者;合并其他弥漫性结缔组织病及药物性狼疮、慢性活动性肝炎、结核病;近1年内未接受环磷酰胺及其他免疫抑制剂等治疗;合并严重感染等并发症;过敏体质或对本研究药物过敏者;妊娠期、哺乳期女性。

1.3 治疗方法 所有患者均接受基础治疗,包括卧床休息、限制蛋白质及磷摄入、低盐饮食、控制血压等。

1.3.1 对照组 予以标准疗程的激素治疗。醋酸泼尼松片(佛山手心制药有限公司,国药准字H44021207)初始剂量1 mg/kg,每日1次清晨顿服,至8～12周后逐渐减量,每2周减量10%,直至每日0.5 mg/kg,持续1～3个月。之后,每月再减10%,直至10～15 mg/d,持续1～3个月。最后,根据患者病情确定维持剂量。若SLE存在明显活动时,予注射用环磷酰胺(江苏恒瑞医药股份有限公司,国药准字H32020857)静脉滴注,初始剂量按体表面积750 mg/m2,之后每4周调整剂量500～1000 mg/m2,使白细胞计数稳定在(2.5～4.0)×109/L,对于年龄60岁以上的患者,剂量减少25%。每4周1次,治疗6次后改为每3个月1次,持续1～2年。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上加服金雀根汤。药物组成:金雀根、生地黄各30 g,莪术、姜半夏、制天南星各15 g,山豆根、醋龟甲各9 g,甘草3 g。日1剂,水煎2次取汁300 mL,分早、晚2次饭后30 min口服。持续治疗6个月。

1.3.3 疗程 2组均观察6个月。

1.4 观察指标及方法

1.4.1 中医证候评分 根据《中药新药临床研究指导原则(试行)》[6],对2组中医证候进行评估,包括主症颜面肢体水肿、腰膝酸软、肢冷畏寒、神疲乏力,次症脘腹胀满、纳少、尿清便溏、面色无华。每项0～3分,得分越高表示症状越严重,分别于治疗前后进行评分。

1.4.2 实验室指标 ①血清炎症相关因子水平:分别于治疗前后采集清晨空腹肘静脉血,采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验测定血清白细胞介素6(IL-6)、IL-18、IL-34、C反应蛋白(CRP),相关试剂盒均购自上海将来实业股份有限公司,严格按照试剂盒说明书进行操作。②免疫学指标及红细胞沉降率(ESR):采用透射比浊法检测免疫球蛋白G(IgG)及补体C3、C4水平,魏氏法检测ESR水平,相关试剂盒均购自上海佳和生物科技有限公司,操作严格按照试剂盒说明书进行。③收集24 h尿液,采用邻苯三酚红比色法检测24 h尿蛋白定量(24 hUPR)。④观察并记录治疗期间2组不良反应发生情况。

1.5 疗效标准 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[6],以尼莫地平评分法进行疗效分析。疗效指标(n)=(治疗前评分-治疗后评分)/治疗前评分×100%。痊愈:n≥95%;显效:n≥70%且n<95%;有效:n≥30%且n<70%;无效:n<30%。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较 治疗组总有效率91.30%(42/46),对照组总有效率76.09%(35/46),治疗组临床疗效优于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组临床疗效比较 例(%)

2.2 2组治疗前后中医证候评分比较 2组治疗后中医证候各项评分均较本组治疗前降低(P<0.05),且治疗组治疗后均低于对照组,比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后中医证候评分比较 分,

2.3 2组治疗前后血清IL-6、IL-18、IL-34、CRP水平比较 2组治疗后血清IL-6、IL-18、IL-34、CRP水平均较本组治疗前降低(P<0.05),且治疗组治疗后均低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组治疗前后血清IL-6、IL-18、IL-34、CRP水平比较

2.4 2组治疗前后IgG、C3、C4、ESR、24 hUPR水平比较 2组治疗后C3均较本组治疗前升高(P<0.05),24 hUPR均降低(P<0.05),且治疗组治疗后24 hUPR低于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 2组治疗前后IgG、C3、C4、ESR、24 hUPR水平比较

2.5 2组不良反应发生情况比较 治疗期间,治疗组出现恶心2例,呕吐1例,总发生率6.52%;对照组出现头晕1例,总发生率2.17%。2组均无皮疹过敏等不良反应,2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=1.046,P=0.307)。

3 讨论

LN是SLE引起的合并双肾差异性病理类型的免疫损害和肾脏损害,也是SLE患者发病和死亡的主要病因,西医多用糖皮质激素治疗LN,虽起效快,但用量大,副作用明显,减量后易复发,患者耐受性差,影响临床疗效及依从性[7-8]。本研究对照组给予醋酸泼尼松和环磷酰胺治疗,泼尼松为常见糖皮质激素,对免疫细胞的诸多功能及免疫反应的诸多环节均有抑制作用;而环磷酰胺作为一种免疫抑制剂,主要由氮芥和磷酸胺基人工合成,于生物体内可氧化裂解成醛磷酰胺,后者又可进一步分解成磷酰胺氮芥,细胞毒性及烷化作用显著,作用于细胞分裂周期S、G2期,经与细胞DNA形成烷化交叉连接而抑制核酸复制,使细胞分裂受抑,对机体体液免疫具有抑制作用[9-10]。

中医学认为,LN为内外因综合所致,肾虚为本,邪毒内伏为标,因肾虚蕴毒、伏气致病,本虚标实,虚实夹杂,病位较深,治疗上当以清热化湿、养阴透邪、化瘀解毒为主,金雀根汤为经典名方,活血通络,益气健脾,标本兼治,补泻兼施[11]。本研究治疗组在对照组基础上联合金雀根汤,中西医结合治疗LN,具有减毒增效作用。金雀根汤由金雀根、生地黄、莪术、姜半夏、制天南星、山豆根、醋龟甲、甘草组成,其中金雀根苦辛,入肺、脾二经,为豆科植物锦鸡儿的根或根皮,清肺益脾,活血通脉;生地黄甘苦,凉,入心、肝、肾经,为地黄的块根,滋阴清热,凉血补血;莪术辛,苦,温,归肝、脾经,行气止痛,消积散结,破血祛瘀;姜半夏性味辛温,归脾、胃、肺经,涤痰化瘀;制天南星味苦、辛,性温,燥湿化痰,祛风止痉,散结消肿;山豆根苦,寒,为豆科植物越南槐的干燥根和根茎,清热解毒,消肿利咽;醋龟甲味甘,微寒,入肝、肾、心经,益肾健骨,滋阴抑阳,养血补心;甘草调和诸药,顾护脾胃。全方共奏补血活血、清热凉血、祛风除湿之效。现代药理研究表明,金雀根化学成分为生物碱、苷类、皂苷和淀粉等,对类风湿关节炎动物模型具有抗炎作用,可降低踝关节组织病理改变,降低关节炎发生率,证实金雀根具有抗急性炎症作用[12];莪术含有姜黄素类、β-榄香烯、莪术醇、莪术二酮等单体成分,抗炎作用明显[13];山豆根中氧化苦参碱、苦参碱、槐果碱、鹰爪豆碱、氧化槐果碱等主要生物碱具有一定程度的镇痛抗炎活性[14];姜半夏总生物碱对多种炎症模型均有明显的抑制作用,可能与环阿屯醇和异半夏苷有关[15];制天南星块茎醇提取物、乙醇乙酯提取物等均具有明显的抗炎作用,能降低血管通透性[16]。

本研究结果显示,治疗组总有效率高于对照组(P<0.05),并且治疗组治疗后各项中医证候评分均低于对照组(P<0.05),提示金雀根汤治疗LN有利于改善多种临床证候,提高临床疗效。金雀根汤清热凉血,活血化瘀,标本兼治,联合激素治疗,具有协同增效作用,与病因病机符合,故临床疗效显著[17]。

既往研究证实IL-6、IL-18、IL-34、CRP等是诱发机体炎症反应及相关病理生理过程的关键因素,其中IL-18由活化巨噬细胞产生,生物活性多样,可促进T淋巴细胞和自然杀伤(NK)细胞增殖、活化,激发多种炎症反应,致使辅助性T淋巴细胞(Th)细胞分化、增殖形成Th1细胞,并可刺激外周血单个核细胞及T淋巴细胞产生干扰素-γ,在免疫性疾病发病中发挥着重要作用;单核细胞、B淋巴细胞和T淋巴细胞受病毒抗原或其他抗原慢性刺激后可形成IL-6,IL-6参与LN免疫应答全过程,并参与肾组织局部炎症反应;IL-34属于集落刺激因子-1受体配体之一,能活化巨噬细胞,促进其活化、增殖、分化、聚集,并可促进相应细胞活性因子分泌;CRP为非特异性炎性标志物,CRP升高被认为是LN患者持续炎症状态的标记[18]。本研究结果显示,治疗组治疗后IL-6、IL-18、IL-34、CRP水平均低于对照组(P<0.05),证实激素标准疗程上加服金雀根汤能有效降低LN患者血清炎症因子水平。

补体是一个复杂的固有免疫监测系统,在防御病原体和宿主体内平衡方面起着重要作用。C3、C4水平的降低反映补体因子的消耗,补体水平的降低与SLE活动相关。本研究结果还显示,2组治疗后C3水平均较本组治疗前升高(P<0.05),24 hUPR均降低(P<0.05),且治疗组治疗后24 hUPR低于对照组(P<0.05)。证实激素标准疗程上加服金雀根汤能降低LN患者24 hUPR,并一定程度上能调节其免疫功能。在激素标准疗程基础上加服金雀根汤能有效抑制局部细胞因子、生长因子及花生酸衍生物合成失调,促进补体激活,减少释放降解酶及产生反应性氧自由基,减少肾脏损害。本研究结果显示,2组不良反应发生率无明显差异,提示金雀根汤治疗LN安全性较高。

综上所述,激素标准疗程基础上加用金雀根汤治疗LN疗效确切,能有效降低患者血清炎症因子水平,改善炎性反应,控制LN活动。但本研究仍存在一些不足之处,如样本量偏小,观察时间较短,远期疗效尚未明确,期望在后续研究中扩大样本量、延长随访时间,提高研究成果的科学性。