基于西洛他唑双重抗血小板方案对氯吡格雷抵抗老年急性脑梗死病人的疗效及预后评价

虞冬晴 车路

急性脑梗死(ACI)及并发症是老年人致死致残的主要病因。老年ACI病人接受氯吡格雷联合他汀类药物治疗方案,可显著减少死亡率,改善预后［1］。然而实践发现,国内有20%～45%的ACI病人存在氯吡格雷抵抗现象,致使心脑血管事件增加明显［2］。临床研究显示,对氯吡格雷抵抗ACI病人予以双重抗血小板治疗能改善预后［3］。然而老年病人凝血机制调控减弱,强化抗血小板治疗会致使多种出血性事件发生,甚至出现严重颅内出血,因此选择适宜的双重抗血小板治疗已成为研究热点［4］。近年来,西洛他唑在抗血小板效果上与阿司匹林相似,且安全性更优,因此可作为双重抗血小板治疗的基础药物［1］,但其与阿司匹林或替格瑞洛联合治疗老年ACI病人,目前尚缺乏相关随机对照研究,故本研究对此进行探讨。

1 资料与方法

1.1 病例选择 选取2018年1月至2020年9月在我院就诊的98例氯吡格雷抵抗老年ACI病人作为研究对象,随访期间失访8例,最终纳入数据完整的病例90例,其中男49例,女41例,平均(67.4±6.1)岁;非心源性的腔隙性脑梗死病人38例,NIHSS评分≤3分的小卒中病人32例,发病在24 h之内的短暂性脑缺血发作(ABCD2评分>4分)病人20例。所有研究对象或直系亲属均签订知情同意书。纳入标准为：(1)ACI诊断以及治疗依据中华医学会神经病学分会《中国缺血性脑卒中诊治指南》(2014年修订版)［5］;(2)均初次发病且为单部位非心源性脑梗死;(3)溶栓治疗后,血压<180/100 mmHg,且PLT为100×109/L～450×109/L;(4)氯吡格雷抵抗诊断标准为［6］：血小板聚集试验显示,48 h内对二磷酸腺苷诱导的血小板聚集抑制率<10%。排除标准：(1)罹患急性心肌梗死、恶性肿瘤、严重血液系统疾病等严重疾病;(2)合并颅内肿瘤、颅内手术史、近期有头部外伤者;(3)不能坚持随访;(4)对本研究药物有过敏反应。本研究为前瞻性研究,已通过我院伦理委员会审核(审核批号：2017NNU 0101)。

1.2 分组 将研究对象应用随机数表法分为2组：阿司匹林组,予以西洛他唑联合阿司匹林双重抗血小板;替格瑞洛组,予以西洛他唑联合替格瑞洛双重抗血小板。每组45例。2组研究对象的年龄、性别比、BMI、吸烟史、饮酒史、脑血管病家族史、原发内科疾病等差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组一般资料比较(n,%,n=45)

1.3 临床治疗方法 2组病人急诊入院后均按照临床治疗指南,即刻予以头颅CT或脑部MRI等急诊常规检查,同时按指南予以治疗措施。在排除溶栓禁忌后予以阿替普酶(批准文号：S20200079,规格：20 mg/支)静脉溶栓,剂量为0.9 mg/kg,首先1 min内静推总剂量的10%,然后在1 h内静滴总剂量其余的90%,每30 min观察生命体征。溶栓后次日复查头颅CT或脑部MRI。2组均于溶栓治疗后24 h 时开始实施抗血小板聚集治疗。阿司匹林组给予阿司匹林片(国药准字H20054944,规格：50 mg)口服,100 mg/次,1次/d;西洛他唑片(国药准字H20060698,规格：50 mg)口服,100 mg/次,2次/d。替格瑞洛组给予替格瑞洛片(批准文号：H20181201,规格：90 mg)口服,90 mg/次,2次/d;西洛他唑片(同上)口服,100 mg/次,2次/d。2组均连续治疗3周。

1.4 观察项目

1.4.1 血清生化指标：入院次日晨起抽取空腹静脉血,采用ELISA法测定血清样本中的丙二醛(MDA)及超氧化物歧化酶(SOD)水平,酶标仪(Elecsys 2010型)以及试剂盒均购自美国ROCH公司。凝血酶原(PT)、国际标准化比值(INR)等凝血指标采用全自动生化检测仪测定。PLT等血常规指标应用血细胞分类仪器检测。

1.4.2 血液流变学指标：应用全自动血流变仪(赛科希德公司生产,型号：SA-9000)检测血液流变学指标,主要包括：高切全血黏度、低切全血黏度、血浆黏度、最大血小板聚集率(PAR)及纤维蛋白原(Fbg)等。

1.4.3 血小板活化相关标志物： 所有病人空腹状态下采集静脉血, 24 h内使用流式细胞仪检测样本中血小板Ⅱb/Ⅲa复合物(CD61)及血小板纤维蛋白原受体(PAC-1)的水平。

1.4.4 不良反应发生情况：比较2组病人在研究期间的不良反应发生率的差异,其中不良反应包括颅内出血、消化道出血、皮肤瘀点、牙龈出血、血尿、头痛等。

1.4.5 随访及预后：2组病人出院后均接受随访2年,二级预防用药维持住院期间双重抗血小板治疗方案,每隔2个月随访1次。门诊随访时采用改良Rankin量表(mRS)评分评估ACI病人康复期神经功能状况,总分0～6分,表示从无神经功能障碍到死亡;采用Barthel指数(BI)评估病人日常生活能力,总分0～100 分,分值越高提示病人日常生活能力越好;采用NIHSS评估意识状态,总分0～15分,分值越高提示病人意识水平越差。预后结局为发生主要心脑血管不良事件(major cardiovascular and cerebrovascular adverse events,MACCE),包括主要终点事件(心脑源性死亡、再发脑梗死)和次要终点事件(严重室性心律失常、急性充血性心力衰竭、急性心肌梗死、不稳定型心绞痛及短暂性脑缺血发作)。

1.5 统计学分析 应用SPSS 21.0统计软件进行分析。符合正态分布且齐性检验的计量资料采用均数±标准差表示,2组间比较采用t检验;计数资料采用频数和百分比(n,%)表示,组间比较采用卡方检验。以P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组一般资料比较 2组年龄、性别比、BMI、吸烟史、饮酒史、脑卒中家族史、原发内科疾病等差异均无统计学意义(P>0.05) 。见表1。

2.2 2组相关血液检测指标比较 治疗前,2组血清MDA、SOD、PLT、PT、INR、血液流变学指标以及血小板活化相关指标差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后,2组上述指标均较治疗前改善;与阿司匹林组相比,替格瑞洛组的血清MDA、血液流变学各指标以及CD61、PAC-1水平均较低(P<0.05),SOD水平较高(P<0.05),而2组间PLT、PT、INR差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组相关血液检测指标比较

2.3 2组不良反应发生情况比较 2组病人均无因不良反应而停药者,替格瑞洛组头痛症状发生率高于阿司匹林组(P<0.05),2组其他不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组不良反应发生情况比较(n,%,n=45)

2.4 2组预后指标比较 随访2年,阿司匹林组的主要终点事件和次要终点事件发生率均高于替格瑞洛组(分别为13.3%比2.2%,24.4%比6.7%),差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗前后,2组间BI、mRS、NIHSS评分比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 2组治疗前后各量表评分比较分,n=45)

3 讨论

ACI治疗通过急诊溶栓,尽早实现脑部供血动脉再通,可降低病死率,提升生活质量。然而临床实践发现,尽管某些老年病人梗阻脑动脉溶栓后再通,仍会出现脑梗死复发或发生MACCE,预后结局不良［7］。国外研究证实,双重抗血小板治疗较单一抗血小板治疗更有优势,因此近年来多数临床指南推荐老年ACI病人溶栓后仍需要接受长期双重抗血小板聚集治疗,以提高疗效及改善预后结局［8］。由于国内相当比例的ACI病人存在氯吡格雷抵抗,因此氯吡格雷抵抗老年ACI病人选择适宜的双重抗血小板药物是提高疗效、改善预后的关键因素。

西洛他唑具有多靶点、多环节有效抑制血小板聚集,拮抗血管炎症反应,保护内皮细胞的功能,从而降低血栓形成风险,减少远期心血管事件发生概率［9］。国外临床研究证实,西洛他唑用于ACI病人二级预防能有效降低缺血性脑血管事件发生风险,同时在预防脑出血并发症方面比阿司匹林更为可靠［10］,因此对于氯吡格雷抵抗ACI病人,西洛他唑也被多数临床研究者推荐作为抗血小板一线药物使用［11］。阿司匹林主要降低血小板血栓素A2合成及分泌水平,拮抗血小板聚集,抑制血栓。阿司匹林在不同ACI病人之间的抗血小板效果差异大,尤其是老年人群由于肝肾功能减退,对药物耐受性下降,出血风险显著较高,因而在临床应用受到极大制约［12-13］。替格瑞洛通过阻断嘌呤能受体,抑制血小板聚集及血栓形成,无需肝肾代谢,起效迅速,因此适宜老年人群应用［14］。同时,替格瑞洛药理学作用不受基因多态性的影响,可以应用于氯吡格雷抵抗病人［15］。既往研究显示,替格瑞洛抗血小板聚集的起效速度和持续时间均显著优于氯吡格雷,在ACI二级预防中发挥了更好的效应［16］。目前选用西洛他唑+阿司匹林方案或西洛他唑+替格瑞洛方案,对于存在氯吡格雷抵抗的ACI病人,尤其是老年病人的疗效及预后尚没有临床研究予以报道。因此本研究拟通过比较此两种双重抗血小板药物方案对氯吡格雷抵抗老年ACI病人的临床获益,以此来明确老年ACI病人更加适宜的治疗方案。

本研究结果显示,西洛他唑+替格瑞洛治疗组病人的血清MDA及SOD指标均显著优于西洛他唑+阿司匹林方案组,这提示西洛他唑+替格瑞洛抑制氧化应激效果更佳。并且西洛他唑+替格瑞洛能更加有效改善ACI病人的各项血液流变学指标,也表明其减少血液黏度更为有利,与此同时对PT、INR等凝血系统指标没有显著影响。而既往临床研究证实,减少血液黏度能有效改善ACI病人的近期预后［17］。进一步研究也显示,西洛他唑+替格瑞洛对血小板的GPⅡb/Ⅲa复合物、PAC-1抑制作用更为明显,这提示其能有效降低体内血小板活性状态,减少血小板聚集。同时,2组包括颅内出血在内的各种出血性事件发生情况差异无统计学意义,表明两种双重抗血小板治疗方案安全性均较好。随访2年后,尽管2组ACI病人反映日常生活质量、神经功能恢复状况以及意识状态水平的BI、mRS、NIHSS评分差异均无统计学意义(P>0.05),但是西洛他唑+替格瑞洛可有效降低ACI病人的主要及次要终点事件,这表明其能有效改善ACI病人的预后结局。

综上,西洛他唑+替格瑞洛联合应用治疗氯吡格雷抵抗的老年ACI病人能更加有效地改善病人的疗效及预后结局。然而本研究为单中心,病例数较少,随访时间也较短,因此还需要对长时间预后结局的临床价值进行探索。