烟雾病血运重建术后脑梗死的相关因素研究进展

刘儒斌 李盛杰 黄传江 崔友强

1）山东大学，山东 济南 2500142）山东省千佛山医院，山东 济南 250014

烟雾病（moyamoya disease，MMD）最初由TAKEUCHI 与SHIMIZU 于1957 年提出，SUZUKI 与TAKAKU 于1969 年将该病命名为Moyamoya 病，该病特征性的脑血管病理变化是双侧颈内动脉末端和（或）大脑前动脉、大脑中动脉起始部缓慢进展性狭窄甚至闭塞，同时脑底部出现代偿性的异常血管网［1］。目前MMD 首选手术治疗，然而患者术后发生脑梗死的现象却屡见不鲜，虽然高血压、糖尿病等因素已被证明为脑血管疾病的危险因素，然而这些因素对MMD 这一特殊疾病来说可能存在不同的作用机制和影响效果，且目前越来越多的因素被提出与MMD 术后脑梗死相关，然而结论并不完全相同，因此本文就近几年有关MMD 患者术后脑梗死的相关影响因素进行综述，希望能为MMD相关诊疗提供参考，以期能够降低MMD患者术后脑梗死的发生。

1 MMD术后脑梗死的相关影响因素

1.1 血压血压对MMD 患者的影响已得到部分证实，然而结论并非完全一致，且目前尚缺乏对MMD患者的血压管理标准。据报道，存在高血压史、术前收缩压较高为MMD 患者术后脑梗死的独立危险因素［2-4］。一方面，高血压可以损伤血管内皮细胞，导致内皮下胶原纤维暴露和组织因子释放，激活凝血途径，容易引起血栓形成；另一方面，高血压可以激活血管肾素-血管紧张素-醛固酮系统（reninangiotensin-aldosterone system，RAAS），引起L-精氨酸（一氧化氮前体）生成不足、超氧阴离子生成增加、缩血管活性物质/舒血管活性物质失衡，导致内皮细胞功能障碍、自我调节功能受损［5］；此外，围手术期内短时间的控制性降压容易导致脑血流灌注不足，加重脑梗死的发生［2，6］。另外，除了基线血压水平以外，血压的高变异性也与脑梗死相关，LI 等［6］通过对1 497例行血运重建术的MMD患者的研究表明，术中血压的高变异性和急剧下降是患者术后脑梗死的独立危险因素，MASCHA 等［7］研究显示，无论患者基线血压水平如何，术中平均动脉压的高变异性与患者术后30 d内的高死亡风险密切相关；相关研究证明，MMD患者的大脑自我调节功能受损，脑血流灌注容易受微小血压变化而改变［8］；基于动物实验的研究表明，血压会影响脑血管闭塞后的侧支循环形成的能力，高血压往往导致侧支循环形成不良［9］。但考虑到对侧半球以及血流动力学受损的以远地区需向患侧提供侧支代偿，在围手术期也存在发生缺血性并发症的风险，因此过度降低血压也是不可取的［10］。有研究证明，围手术期平均动脉＜55 mmHg能够增加非心脏手术后的缺血性并发症的风险［11-13］。关于MMD 血压控制水平，有研究者建议将围手术期收缩压控制在100～130 mmHg［14-15］，FUNAKI 等［16］认为，MMD 患者血压应该维持在正常水平或轻度升高状态，但也有研究认为，行间接血运重建术的患者，术后血压维持在略高于基础水平，对于行直接血运重建术的患者，术后血压控制在略低于或等于基础水平，以避免潜在的出血及术后高灌注的发生［17］；此外，HINDUJA等［18］建议逐渐降低患者血压，最终使平均动脉压维持在105～125 mmHg，FUTIER等［19］认为，制定个体化的血压管理标准、将收缩压波动范围控制在参考值的10%以内，有助于减少术后并发症的发生。

1.2 血糖一项包含1 649 例MMD 患者的Meta 分析显示，糖尿病为MMD患者术后脑梗死的独立危险因素［20］；另外，黄志刚等［21］研究显示，糖尿病患者术后发生脑缺血性并发症的风险是非糖尿病患者的8.33 倍；刘恺宁等［4］对178 例缺血型MMD 患者分析显示，相对血糖比值（入院时空腹血糖/糖化人血白蛋白）升高是患者术后并发症的危险因素。相关研究发现，高血糖可以导致血管内皮细胞功能障碍、血小板膜发生糖基化、诱导血小板发生聚集，同时超氧阴离子、血栓烷类化合物合成增加，而一氧化氮或前列环素等血管舒张因子合成减少，容易引起氧化应激和血栓形成［22］。此外，与血压相似，血糖波动水平也与术后脑梗死相关，QUAGLIARO 等［23］报道，较大的血糖波动会损伤血管内皮细胞、促进细胞凋亡、引起DNA 发生氧化性损伤。动物实验研究表明，血糖快速升高可激活大鼠动脉内皮细胞核因子-kB（nuclear factor kB，NF-kB）的P65 亚单位，诱导单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）和血管细胞黏附分子-1（vascular vell adhesion molecule-1，VCAM-1）的表达［24］。ZHANG等［22，25］研究发现，糖尿病患者体内白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、肿瘤坏死因子-α（tumour necrosis factor-α，TNF-α）和C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）等炎症因子水平显著高于非糖尿病患者，这些炎症因子被认为与患者侧支循环形成相关。ZHANG等［26］通过对135例行溶栓治疗的脑梗死患者进行研究发现，患者血糖水平影响脑梗死溶栓治疗后的效果，其中血糖在7.0～9.0 mmol/L 时，溶栓治疗效果最佳，低于或者高于此水平，溶栓效果降低。一项针对糖尿病患者首次脑梗死的前瞻性研究显示，每日最大血糖波动（Largest amplitude of glycemic excursions，LAGE）水平与患者的神经功能恢复情况密切相关，并建议采取积极的干预措施以降低患者每日血糖波动范围，尤其是LAGE≥4.4 mmol/L的患者［27］。

1.3 大脑后动脉狭窄或者闭塞目前研究显示，合并大脑后动脉（posterior cerebral artery，PCA）狭窄或者闭塞的MMD 患者并不少见，且越来越多的研究证明，PCA 狭窄或者闭塞不仅是患者围手术期脑梗死的危险因素，而且还会影响患者的长期预后［11，15，20，28-29］。首先，PCA 狭窄或者闭塞多发生于铃木分期晚期，而晚期的患者其颅内血管狭窄程度更重、脑血流灌注更差、血流动力学更加不稳定［15，30-31］；其次，PCA 狭窄或者闭塞影响MMD 患者侧支循环代偿能力，而这些侧支循环被认为是维持MMD患者脑血流灌注的重要因素［11，32］；再者，PCA狭窄或者闭塞可以增加患者白色血栓形成的风险［33］。此外，PCA 狭窄或者闭塞与血运重建术之间的关系不仅表现在PCA 狭窄会导致患者脑梗死风险增加，而且MMD 患者行血运重建术还可能会引起PCA 狭窄。KIMIWADA 等［34-35］报道了MMD 患者在前循环血运重建术后出现PCA 进行性狭窄的情况。目前，MMD 患者出现PCA 狭窄或者闭塞可能有以下几个原因：（1）原发性病理改变进展［32，36-37］：炎症介质以及基因多态性的发现证明MMD 是一种非特异性免疫炎症性疾病，这种病理性损伤最终累及PCA；（2）PCA继发性损害：PCA作为MMD患者侧支循环的重要来源，长期的高血流负荷导致PCA受损，最终引起PCA狭窄；（3）PCA 继发性退化［38-39］：血运重建术后，前循环产生了足够的侧支血流灌注或因梗死区域血流灌注需求减少导致PCA 退化；（4）先天性发育异常［40］：一些患者可能存在PCA 先天性发育异常，如胚胎型后交通动脉，这类患者通常存在PCA 的P1 段狭窄。考虑PCA 与手术以及脑梗死之间的关系，后循环血运重建术（如枕动脉-大脑后动脉吻合术）可能同时有益于改善患者前、后循环血流灌注［34，41］。

1.4 铃木分期MURAOKA 等［11］通过对37 例行血运重建术的MMD患者进行分析显示，手术侧铃木分期较高是患者术后脑梗死的危险因素，此外，观龙彬等［14，21］的研究也证明了这一结论。在几项针对MMD患者PCA 的研究显示，PCA 狭窄程度与铃木分期显著相关，出现PCA狭窄的患者，其数量随着铃木分期的增加而增加［32，42］。QIAN等［30］研究表明，MMD患者非手术侧的铃木分期也与患者术后脑梗死相关，研究显示非手术侧的铃木分期较高是患者术后脑梗死的危险因素，且术后脑梗死大多发生在手术的同侧。BAO等［43］研究结果也进一步证明，单侧MMD患者术后脑卒中的风险明显低于双侧患者。MMD患者手术侧大脑半球的侧支血流灌注主要来自后循环和病变相对较轻的对侧半球［44］，非手术侧铃木分期较高，意味着非手术侧血管狭窄、闭塞较为严重，非手术侧向手术侧代偿能力减低，易引起术后脑梗死［30］。但ZHAO等［15，28］研究显示，铃木分期晚期是成年患者缺血性并发症的危险因素，不是儿科人群的危险因素，考虑儿科患者侧支循环形成程度与疾病分期的严重程度成正比，而在成人中这方面的相关性很差，考虑是由于成年患者侧支循环形成能力明显低于儿童患者的缘故［45］。

1.5 术前脑梗死或脑缺血在一项纳入了250例行血运重建术的MMD患者的研究显示，术前脑梗死的患者术后新发脑梗死的概率明显高于术前无脑梗死的患者［30］；另外，ZHAO等［15］通过对500例MMD患者的研究证明，术前存在缺血表现的患者术后发生缺血性并发症的风险明显增高；MURAOKA等［11，31］也证明了经常出现短暂性脑缺血发作、术前存在脑梗死的患者比其他患者更容易发生术后脑梗死；一项针对MMD的Meta分析显示，术前缺血事件能够显著增加术后脑梗死事件的风险［20］。事实上，术前存在脑缺血发作或脑梗死的患者，往往存在侧支代偿不足、脑血流动力学极不稳定，手术过程中对代偿侧支的机械性损伤，以及血运重建术后脑血流动力学的突然改变，更容易诱发术后脑梗死［15，46］。另外，短暂性脑缺血发作不仅可以增加血管内微血栓的发生，还可以增加血清炎性细胞因子以及相关蛋白酶的活性，这进一步加重了脑梗死的发生［2］。

1.6 血运重建手术方式和手术时机最近一项Meta分析显示，间接血运重建术后脑卒中率（9.0%）高于直接血运重建术（4.5%）和联合血运重建术（6.0%）［47］，间接或联合血运重建术被认为是MMD患者术后脑卒中的一个危险因素［20］。而在此之前，一项包含了358例血运重建术的研究显示，直接或联合血运重建术与间接血运重建术后脑卒中发生率并无明显差异［48］。此外，KIM等［49］认为直接或联合血运重建术后早期，脑血流动力学发生较大的变化，由于颅内血管床的低耐受或低压力状态，术后受体和供体血管存在较大的压力差，因此直接或联合血运重建术后神经并发症比间接血运重建术更常见。关于患者手术时机，汪乐生等［3］根据患者发生卒中后至血运重建术的时间间隔，将患者分为早期手术组（时间间隔＜3个月）和晚期手术组（时间间隔≥3个月），其研究结果显示，早期手术组术后并发症的发生率明显高于晚期手术组；刘恺宁等［4］研究显示，手术时间间隔＜2 个月是患者术后并发症的危险因素，并建议急性脑梗死后血运重建术延长至2 个月以后；目前认为，患者急性发作期内颅内血流动力学不稳定，过早行血运重建术会增加术后并发症的风险［50］；另外，考虑到患者对手术的耐受性、脑血流动力学波动水平以及间接吻合的血管生成发展需要1～3 个月，因此对于需要行双侧血运重建术的患者，在初始手术和另一侧手术之间，建议至少间隔2个月的时间［11］。

1.7 年龄在一项纳入了659 例儿童MMD 患者的研究显示，年龄＜6岁的患儿术后发生早期症状性梗死的概率更高［51］；MURAOKA等［11］对37例MMD患儿进行了58 次血运重建术，在这58 次血运重建术后，有6 次术后发生了缺血性并发症，其研究显示，年龄较小是患者术后缺血性并发症的危险因素；此外KIMIWADA 等［34］通过对62 例、年龄＜16 岁的MMD患儿手术前后PCA狭窄情况进行研究，其结果显示，年龄较小是患者血运重建术后PCA进行性狭窄的危险因素之一，且患儿年龄越小，术后发生脑梗死的风险越高，考虑他们体质量偏轻，循环容量小，各器官尚未完全发育成熟，相比于年龄偏大的儿童来说，他们对手术的耐受性更低，易受血流动力学波动的影响［31］。但对成年患者来说，结果可能与之相异，一项包含262 例儿童和159 例成人MMD 患者的研究显示，在儿童患者中，术后发生梗死的患者比未发生梗死的患者年龄更小，但在成年患者中，术后发生梗死的患者比未发生梗死的患者年龄更大［31］；另有研究证明，年龄≤5 岁和年龄≥50 岁与患者术后脑梗死的发生率相关［52-53］。老年患者的铃木分期通常高于其他年龄组［54］，侧支代偿能力随着年龄的增长而减弱［55］，另外，基线血浆花生四烯酸（arachidonic acid，AA）和腺苷二磷酸（adenosine diphosphate，ADP）刺激的最大血小板聚集率也与年龄呈正相关［56］。

1.8 动脉血二氧化碳分压和高、低碳酸血症研究显示，围手术期低碳酸血症会引起脑血管收缩，脑血流量减低，容易引起患者发生脑梗死［11，30，57］。但高碳酸血症似乎也是不可取的，基于乙酰唑胺激发试验以及单光子发射计算机断层扫描（single photon emission computed tomography，SPECT）的研究结果显示，MMD 患者受累的病理性血管反应性受损，这些病理血管在低碳酸血症情况下尚存在收缩反应，但它们对高碳酸血症的反应性降低［58］，而正常未受累的血管尚保存正常的血管反应性，因此在高碳酸血症情况容易加重“盗血现象”，进而加重这些病理性血管分布区域的脑梗死现象的发生［11，12，51］，因此避免因哭闹、疼痛等引起过度换气的情况发生，维持正常的动脉血二氧化碳分压（PaCO2）和血碳酸浓度可能更合理［11，51］。

1.9 抗血小板药物虽然最新的指南［59］指出，使用抗血小板药物是MMD 患者的一种可选择的治疗方式，但考虑使用后存在出血性转化的风险，因此MMD 患者是否使用抗血小板药物一直存在争议。在最近的一项大约持续了10 a 的随访评估表明，抗血小板药物的使用不会影响MMD 患者的脑梗死发生率，并且与其他抗血小板药物相比，西洛他唑或许能更好地改善缺血性MMD 患者的认知功能和脑灌注水平［60］。HARA 等［31］研究显示，围手术期使用抗血小板药物可减少由血栓栓塞引起的术后梗死，但MURAOKA 等［11］研究显示，抗血小板药物治疗并不是MMD患者术后脑梗死的影响因素；一项针对阿司匹林以及肝素治疗MMD的研究显示，围手术期使用阿司匹林药物可以降低血运重建术后吻合口部位白色血栓的发生，增加吻合口部位的通畅率，另外，使用肝素有助于治疗白色血栓，但会增加出血并发症的风险［33］。因此，围手术期是否使用抗血小板和抗凝治疗仍需进一步评估。

除此之外，还有一些因素，如性别［15，17，21］、血同型半胱氨酸水平［17，61］、尿酸［61］、血红蛋白水平［51］也在部分研究中报道与MMD术后脑梗死相关，但尚缺乏足够的证据支持，其结论和作用机制仍需进一步研究证明。

2 小结与展望

目前，MMD 患者血运重建术后发生脑梗死的现象得到了越来越多的医疗工作者的关注，越来越多的因素也被证实与MMD 术后脑梗死相关，然而MMD 患者术后发生脑梗死是各个因素作用的综合结果，导致这一结果的因素绝非唯一，且各个因素之间可能存在相互协同关系，目前也迫切需要一个相关量化指标来综合评估患者术后发生脑梗死的风险，以期为患者围手术期提供更好的、个体化的治疗方案，以减少患者术后并发症的发生。