左心室心肌致密化不全心肌病的研究进展

张丹 钟广伟 杨海燕 时拥月 秦钦 姚佳梅

(中南大学湘雅医院,湖南 长沙 410008)

胚胎早期心肌为疏松网状组织,这些组织上有表面隐窝,它们接受来自心腔的血液供应。正常胚胎发育的前4周冠状动脉循环尚未建立,在胚胎发育的第5～8周,心室肌开始致密化,隐窝压缩成毛细血管,形成冠状动脉循环系统,同时心脏的传导系统也逐渐发育、完善。该致密化过程从右心室到左心室,心底部到心尖部,心外膜到心内膜,随着心脏的发育成熟,心肌小梁及小梁间间隔逐渐减少。左心室心肌致密化不全心肌病(left ventricular noncompaction cardiomyopathy,LVNC)是胚胎时期心肌致密化过程失败或障碍,使得心室腔内的隐窝持续存在,隐窝深陷形成相邻异常粗大的心室肌小梁,这些小梁不与冠状动脉循环相通,组成了非致密化的心内膜层,多累及左心室心尖部;致密化的心肌减少,形成致密心外膜[1]。受累的心肌能够影响心脏的传导系统,也能使心脏正常的收缩和舒张功能出现障碍,导致心功能不全、心律失常及血栓栓塞等心血管事件的发生。

1 流行病学

1984年首次发现该病,1990年被Chin等首次报道并定义为孤立性左心室心肌致密化不全。中国在2000年第一次报道该病。作为第一批录入中国罕见病目录的疾病之一,其患病率和发病率均不清楚。使用不同的诊断方法,在不同的队列,参照不同的诊断标准得出的患病率不同[2]：使用Petersen、Stacey、Jacquier和Captur等四个不同的磁共振诊断标准,发现LVNC的患病率分别为39%、23%、25%和3%;一项纳入52个不同研究队列的研究[3],用超声心动图评估的队列LVNC患病率为1.28%,而用心脏磁共振(cardiovascular magnetic resonance,CMR)评估的队列LVNC患病率为14.79%。与超声心动图相比,由CMR诊断的队列患病率估计值始终较高。

2 临床表现

LVNC可以发生在任何年龄段,患者临床表现无特异性,都可以表现为心功能不全、心律失常及血栓栓塞。

2.1 心功能不全

越来越多的研究[4]发现心功能不全是LVNC患者最常见的表现。无症状LVNC患者多因体检或做心脏检查后发现。由于LVNC好发于左心室,因此大部分有症状患者多出现左心功能不全的表现。这与心脏射血分数下降有关。心肌小梁不与冠状动脉循环相通,且心肌小梁的纤维化程度越高,输送到心脏的氧气越少,加重心肌缺血,长时间的缺血导致射血分数下降[5]。研究LVNC患者心肌的超微结构后发现,心肌细胞的发育障碍和线粒体的异常都可以对心功能产生影响。

2.2 心律失常

LVNC患者出现心律失常的类型多样：包括室性心律失常、束支传导阻滞或房性心律失常[6]。心律失常的发生机制尚不清楚,可能和基因突变有关：有研究[7]发现编码细胞骨架相关蛋白LMNA基因突变会增加患者出现室性心律失常的风险。位于致密化不全心肌内层的浦肯野纤维系统的功能障碍会使去极化延迟和非均匀性复极化,导致室性心律失常[8]。但上述机制都只解释了发生室性心律失常可能的原因,对于房性心律失常、传导阻滞等未做说明。室性心律失常可能是影响患者预后的因素,LVNC患者可以发生恶性心律失常导致猝死。

2.3 血栓栓塞

血栓栓塞也是LVNC患者最常发生的心血管事件之一,表现为心室或心尖血栓、脑梗死、肾梗死、缺血性肠病等[9-10]。国外系统性栓塞的发生率比中国高,这可能和国内研究队列的大多数患者一经诊治就使用利伐沙班、华法林等抗凝药物有关。LVNC患者发生血栓栓塞的原因是多方面的,包括遗传和其他众所周知的心血管危险因素。

3 发病机制

LVNC发病机制一直存在争议。通过对基因突变患者、不同心脏负荷条件的患者进行研究,可以更全面地了解该病的发病机制。

3.1 先天遗传

形成心室小梁及心室发生正常的致密化过程是保证形成心脏正常功能的必要步骤[11]。形成左心室的起始步骤是由相邻胚层诱导形成单细胞心肌层,第二阶段是妊娠中期形成早期小梁心肌,随着心脏循环的形成,心肌沿其内侧增厚,形成片状凸起的心肌[12]。这些凸起的小梁有助于促进氧气输送、养分交换和浦肯野纤维发育,从而防止早期胚胎死亡。随着发育,一些小梁向心室壁塌陷形成致密心肌,小梁之间的凹陷被压缩成为参与冠状动脉循环的毛细血管。在心脏发育后期,心肌形成成熟的多层螺旋,这也是心脏致密化过程的最后一步。心肌小梁的形成需要心内膜和心肌之间相互作用,后者在发育后期有助于心室致密化。这些心内膜心肌主要受到Neuregulin1/ErbB、Notch1和BMP10信号通路的驱动。Notch1和Neureglin1通路互相动态调节细胞外基质和小梁生长。Dll4-Notch1[13]、Mib1[14]、BMP10[15]和TGF-β通路[16]调节小梁压实发生致密化过程。最近的研究[13]表明,Dll4-Notch1信号通路与诱导小梁形成、压实,冠状动脉循环建立及最终形成成熟的左心室腔有关。上述信号通路或分子机制发生任何变化都可能导致心室致密化功能障碍。许多类似的研究证明了LVNC和基因突变有关,特别是和心脏发育相关的基因有关,如编码肌节蛋白的基因或编码细胞骨架蛋白的基因。具有致病突变基因的LVNC患者,发生左心室收缩功能障碍的风险更高,并且在这些人群中大部分涉及肌节基因如MYH7、MYBPC3或TTN突变[17]。这些基因突变也能导致LVNC患者出现家系遗传倾向,最常见的遗传方式为常染色体显性遗传,也可以有X连锁遗传和线粒体遗传。有研究表明具有家系遗传的患者预后差。这些结果强调了对该病进行常规基因检测的必要性。

3.2 非遗传因素

尽管LVNC被归为遗传性或家族性心肌病,但其与任何特定的基因突变缺乏明确的因果关系。LVNC可能是心脏在病理条件下发生的一系列生理适应而产生的表型,遗传突变可能只是其疾病状态的催化剂[18]。生理适应可以包括对压力负荷或容量负荷的适应。在运动员或孕妇等心室负荷增加的人群中[10,19],左心室心肌同样伴有突出、深陷的小梁,但其似乎发生了一种生理的、可逆的重构,而不是任何原因导致的心肌病患者的病理性心室重塑或由于病理负荷条件导致的心肌病理性重构。此外,高血压和左心室肥厚患者中也有心肌高小梁的报道。在镰状细胞性贫血(由于心脏前负荷增加)患者中,LVNC的发生率更高[20]。这带来一个反思：类似上述容量负荷或压力负荷高的正常人,如何保证在影像学检查后不被贴上LVNC患者的“名牌”?一个健康的受试者不被过度诊断为LVNC,能对这个人及中国医疗卫生保健系统产生重要影响,规避不合理的定期随访和检查。这同时警告我们不要过度诊断LVNC,而应在仔细的综合评估,包括基因检测、超声心动图和高级心脏成像(如CMR)一致的形态学发现后,诊断LVNC。

4 影像学检查及诊断

目前LVNC无统一的诊断标准,依靠影像学的形态学表现诊断。

4.1 超声心动图

超声心动图具有无创、价格低廉、易于操作的优点,且随着图像分辨率的进步,可以通过对比剂显示心室小梁及血栓,常作为首选检查。它使用Chin、Jenni或Stöllberger等人的诊断标准,可以观察到LVNC患者心室壁过多的小梁、深凹陷的形成和心室呈现两层结构。目前临床上常用Jenni等人提出的标准：在收缩末期的胸骨旁短轴图像上,非致密心肌厚度(N)与致密心肌厚度(C)比值>2作为该病的诊断标准。

4.2 CMR

CMR常用来诊断并且排除其他可能存在的心血管疾病。CMR能在多个图像平面中观察到心脏结构的详细视图,包括在超声心动图上不易看到的心尖区和侧面区。若通过超声心动图检查后仍不能诊断,则可以选择CMR检查。临床上常用的CMR诊断标准是由Petersen等人提出的,他们建议在舒张末期采用更大的比值(N/C>2.3)来诊断。但是将Petersen标准应用于健康人群中时,产生了大量假阳性结果[3]。超声心动图显示患病率为1.3%,而CMR显示患病率为14.8%[3]。在运动员中,超声心动图显示患病率为3.2%,而CMR显示患病率为27.3%[3]。 Zemrak等[21]通过一项前瞻性队列研究,证明26%的健康受试者符合Petersen的诊断标准。值得注意的是,在9.5年的随访期内对其进行复查,证实了这一健康人群中增加的小梁与主要不良心血管事件无关。已有几项类似的大型队列研究[2,22-24],就影像学可能做出的过度诊断,技术之间的一致性以及小梁严重程度与不良临床事件之间缺乏联系等问题得出了上述类似结论。因此,虽然CMR更容易识别LVNC的变化,但也可能诊断了包括健康受试者在内的人群,造成过度诊断。

4.3 心脏多排螺旋CT

除了提供可用于诊断LVNC的左心室功能评估外,心脏多排螺旋CT还能够描绘非致密与致密的心肌。然而,与CMR相比它的使用频率不高,因为心脏多排螺旋CT无法显示心脏组织内的纤维化区域,而这些区域可能成为LVNC患者心律失常的来源[8]。心脏多排螺旋CT也具有优点：在检查冠状血管和排除冠状动脉疾病方面优于CMR和超声心动图。

4.4 心肌活检

心内膜下心肌活检在LVNC的诊断中并无明确的指征,儿童和成人LVNC中最常见的异常是心内膜纤维化[12]。该检查在排除LVNC的继发性原因方面可能起着重要作用。但考虑到有创检查及操作的风险性,在进行心肌活检之前,应考虑患者年龄、临床状态和活检结果的临床价值。因为操作本身既不能增加诊断意义,也不能改善患者的预后,还可能增加患者的临床风险并可能产生不好的结果。

5 治疗

LVNC患者暂无特异的治疗方法,常采用对症治疗。LVNC的心衰患者可以使用血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(angiotensinⅡreceptor blocker,ARB)、β受体阻滞剂、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂、利尿剂等治疗,终末期心衰患者可以采用心脏移植[25-26]。近年研究[27]发现血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲缬沙坦治疗射血分数降低的心衰患者的效果强于ACEI/ARB,可以有效降低心衰患者的死亡率和住院率。临床上针对射血分数下降、心功能Ⅲ～Ⅳ级的LVNC心衰患者,也逐渐开始使用沙库巴曲缬沙坦治疗。值得关注的是目前尚无课题研究沙库巴曲缬沙坦在LVNC心衰患者中的疗效。考虑到该药在其他心肌病人群中的疗效尚可,可以评估其在LVNC患者身上的疗效,因为这可能是一种对LVNC心衰患者有用的治疗途径。一些研究[8]建议对有心律失常的LVNC患者进行常规监测,并进行有规律的随访和积极的管理。这些管理包括抗心律失常的药物治疗及手术治疗。LVNC发生室性心律失常,尤其是在左室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)<30%的患者中可植入植入型心律转复除颤器[6,28]。多数研究[5]推荐LVNC患者在有栓塞高危因素的情况下使用包括但不限于华法林和新型口服抗凝药物等药物治疗。中国一项随机对照试验研究[29]指出使用华法林明显降低了伴有房颤的LVNC患者缺血性脑梗死的发生率,且没有出现严重的出血事件,国外一项荟萃分析[30]也指出对于LVEF<35%或有血栓栓塞高危因素的LVNC患者,应该进行抗凝治疗。

6 预后

LVNC患者的预后各不相同。不良的预后包括失代偿性心衰、恶性心律失常、心脏移植及心源性死亡。早期研究显示预后差,近年的研究结果与早期相反,提示预后普遍较好。Tian等[31]进行了一项中位随访时间为2.9年的前瞻性队列研究,LVNC患儿有9%死亡或接受了心脏移植,并且射血分数保留的心衰患者在此期间没有发生任何重大不良心血管事件;Vaidya等[32]在2021年对339例患者进行更长时间的随访,发现死亡率和心源性死亡率分别为17.07%和3.53%,预后较好。这可能与医学技术的发展及患者诊断、接受治疗的时间更早,接受的治疗更全面有关。至今对影响LVNC预后的因素没有统一结论,影响LVNC患者预后的相关研究也成了讨论热点。这些研究发现LVNC患者的预后与其是否出现心衰症状及心功能指标有较强的联系。LVEF、N-末端脑钠肽前体(N-terminal brain natriuretic peptide,NT-proBNP)、纽约心功能分级(New York heart function assessment,NYHA)都是直接或间接评价心功能的指标：LVEF越低、NT-proBNP越高、NYHA分级越高,心功能越差。相比无症状患者,出现心衰的LVNC患者预后更差;增加的NYHA等级、高水平的NT-proBNP、降低的LVEF与LVNC患者死亡或心脏移植风险之间都有一定的联系。研究[33]发现高水平的NT-proBNP对LVNC患者的预后预测能力比LVEF更强。这个结果一方面说明NT-proBNP 是一个具有高准确性的实验室参数指标,在临床上通过观测NT-proBNP值来明确患者心功能程度的同时,也要判断患者的预后;另一方面表明定期测量NT-proBNP可能有助于判断这种罕见心肌病患者的预后情况并帮助决定后续随访时间。除此之外,LVNC患者的预后与传统的成像参数指标也有关,如左心室收缩末期容积指数越高、左心房直径越大,提示患者的预后越差[34]。将血清标志物与影像学参数相结合,可以增强风险评估,以最大限度地减少过度诊断,同时促进对真正疾病患者的适当诊断。

7 总结

至今LVNC的发病机制仍然不确定,无统一的诊断标准。本文综述了基因机制在此疾病发病中最新的影响结果,强调了对该病进行基因诊断的必要性,以最大程度避免影像学检查造成过度诊断。由于该病的复杂性及异质性,对患者群体进行更广泛的遗传和影像学分析将有助于深层次认识该疾病。