白细胞介素6和C反应蛋白预测新型冠状病毒肺炎严重程度的meta分析

倪艺芸,刘 彬,梁 琪,李晓凤

(1.永州市中心医院,湖南 永州 425000;2.南方医科大学深圳医院,广东 深圳 518000;3.长沙市中心医院,湖南 长沙 410000)

随着新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019,COVID-19)在全球迅速蔓延,新型冠状病毒肺炎疫情已成为国际关注的突发公共卫生事件[1]。全球累计确诊病例超过13314万,其中死亡病例超过288万[2]。依据临床分型方法,根据病情严重程度将患者分为轻型、普通型、重型和危重型四种类型[3-4]。病情可由轻微发展为呼吸困难或低氧血症,甚至急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。轻型、普通型患者的病死率约为0.85%,而重症或危重症的病死率高达10.5%～48.5%左右[5-7]。因此,临床上早期发现和及时治疗重症患者、预防轻症患者转为重症患者极为重要。

有研究表明新型冠状病毒感染单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞导致细胞因子释放综合征(CRS),释放大量的炎症细胞因子,其中包括血管内皮生长因子(VEGF)、单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1)、IL-8、IL-6及CRP等,导致了宿主免疫反应失调,促使了新型冠状病毒疾病的恶化[8-9]。有多项临床试验数据显示托珠单抗(Tocilizumab)在COVID-19重症/危重型患者中有一定的临床疗效,主要通过阻断IL-6受体,降低临床恶化的风险[10-12]。多项研究表明,IL-6和CRP在重症患者中明显升高[13-15]。但因为目前仅限于小样本量的研究,且对于不同临床分型的患者中IL-6和CRP水平比较的报道更少,所以临床迫切需要大样本量进一步评价IL-6和CRP预测新型冠状病毒肺炎严重程度的价值。因此,本研究采用meta分析方法,探讨IL-6和CRP是否能成为评估新型冠状病毒肺炎患者疾病严重程度的可靠指标,为临床早期治疗提供有意义的依据,预防轻症向重症或危重症转变,降低疾病的病死率及医疗成本。

1 资料与方法

1.1纳入标准与排除标准

1.1.1纳入标准 (1)研究类型:回顾性研究。(2)研究对象:被确诊为COVID-19患者。(3)分组:轻症组包括临床分型为轻型和普通型,重症组包括临床分型为重型。鉴于危重型/死亡患者有呼吸衰竭或休克或其他系统器官功能衰竭等,病情复杂,暂不纳入评价。轻型COVID-19患者:临床症状轻微,影像学未见肺炎表现。普通型COVID-19患者:具有发热、呼吸道症状等,影像学可见肺炎表现。重型:成人符合下列任何一条:①出现气促,RR≥30次/min;②静息状态下,吸空气时指氧饱和度≤93%;③动脉血氧分压(PaO2)/吸氧浓度(FiO2)≤300 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa);高海拔(海拔超过1000米)地区应根据以下公式对PaO2/FiO2进行校正:PaO2/FiO2×[760/大气压(mmHg)];④临床症状进行性加重,肺部影像学显示24～48小时内病灶明显进展>50%者[4]。(4)结局指标:患者入院或首次就诊时同时对IL-6、CRP进行检测。

1.1.2排除标准 (1)非中、英文文献;(2)重复发表的文献;(3)样本量<100的研究或短篇病例报道;(4)综述类、指南/共识类文献;(5)分组不明确的文献;(6)研究数据不全或无法获取相关数据进行分析的文献。

1.2检索策略 由两名研究人员独立进行计算机检索PubMed、Web of Science、Scopus、Embase、中国知网(CNKI)、万方数据知识服务平台(Wanfang Data)、维普网(VIP)及中国生物医学文献数据库(CBM),检索时间为2019-12-01—2021-01-16,采用主题词和自由词相结合的检索方式,根据数据库特点调整检索策略。中文检索词有:COVID-19、新型冠状病毒肺炎、IL-6、白细胞介素-6、C反应蛋白、CRP等,英文检索词有:COVID-19、2019 Novel Coronavirus Disease、2019-nCoV Disease、IL-6、Interleukin6、C Reactive Protein、CRP等。

1.3文献筛选与数据提取 由两名研究人员独立按着纳入标准与排除标准进行文献筛选与数据提取,若出现争议,则通过第三名研究人员协助判断。主要提取的数据内容如下:第一作者姓名、发表年份、发表类型、国家、患者特征、总样本量、重症组和轻症组患者人数、重症组和轻症组入院或首次就诊时结局指标IL-6和CRP的平均值(SD)、研究质量评价的相关信息。

1.4质量评价 纳入研究的偏倚风险依据纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa Scale,NOS),该量表包括研究人群选择(selection)、组间可比性(comparability)、结果(outcome),满分为9分,以NOS评分≥6分为高质量研究[16]。

2 结 果

2.1文献筛选流程及结果 根据所制定的检索策略,检索多个数据库,获得相关文献2492篇,进行逐层文献筛选后,最终纳入18篇文献进行meta分析,文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2纳入文献的基本特征 纳入18篇文献,共纳入COVID-19患者4286例,其男性所占比例为53%,研究对象为中国人、西班牙人。纳入研究的NOS评分为6～8分,均为高质量研究,见表1。

表1 纳入文献的基本特征及质量评价

2.3Meta分析结果

2.3.1轻症组与重症组IL-6和CRP水平比较 纳入18篇文献,重症组1624例,轻症组2662例,分别对两组入院或首次就诊时结局指标IL-6和CRP炎性因子进行meta分析。Meta分析结果显示,各研究间存在明显的统计学异质性I2大于90%(P<0.01),故采用随机效应模型,结果显示重症组患者IL-6高于轻症组(SMD=0.92,95%CI:0.65～1.18,P<0.01),重症组患者CRP高于轻症组(SMD=1.47,95%CI:1.03～1.91,P<0.01)差异均有统计学意义,见图2～3。

图2 重症组与轻症组IL-6水平比较

图3 重症组与轻症组CRP水平比较

2.3.2异质性分析及敏感性分析 由于文献可能存在选择偏倚和检测偏倚,统计学存在高的异质性,进行了敏感性/异质性分析,逐一剔除纳入的研究后,再进行效应量合并,结果显示:IL-6水平的异质性主要来10项研究[18,21,26-30,32,34-35],去除该10项研究后,纳入8篇文献I2=36%(P=0.14),采用固定效应模型进行meta分析,结果显示重症组IL-6高于轻症组(SMD=0.46,95%CI:0.37～0.55,P<0.01),差异有统计学意义,见图4。CRP水平的异质性主要来自另外10项研究[19,22-24,26-27,29-31,35],去除该10项研究后,纳入8篇文献I2=16%(P=0.31),采用固定效应模型进行meta分析,结果显示重症组,CRP高于轻症组(SMD=1.32,95%CI:1.19～1.44,P<0.01),差异有统计学意义,见图5。

图4 剔除异质性文献后重症组与轻症组IL-6水平比较

图5 剔除异质性文献后重症组与轻症组CRP水平比较

2.3.3发表偏倚 对IL-6和CRP炎症因子进行漏斗图分析,结果显示重症组与轻症组IL-6和CRP分布均不对称,提示可能存在发表偏倚,分别见图6a～b。纳入研究先分别进行了敏感性/异质性分析,逐一剔除纳入的异质性文献后(详细见2.3.2异质性分析及敏感性分析),再分别对IL-6和CRP炎症因子进行漏斗图分析,结果显示重症组与轻症组IL-6和CRP分布均对称,发表偏倚的可能性小,分别见图6c～d。

图6 重症组与轻症组IL-6和CRP水平比较漏斗图 a、b分别对应IL-6、CRP; c、d 分别剔除异质性文献后对应IL-6、CRP

3 讨 论

有多项研究表明,在COVID-19重症患者中出现过度炎症反应,形成“细胞因子风暴”,导致多种炎症因子迅速升高,包括CRP、铁蛋白、D-二聚体,中性粒细胞与淋巴细胞比率、IL-6等[36-39]。同时,在COVID-19并发ARDS的患者中,IL-6高激活与宿主的失调和过度炎症反应有关,IL-6水平升高的重症患者,经托珠单抗治疗后,临床疗效明显改善,并降低COVID-19的病死率[40-42]。有研究表明,IL-6和CRP是COVID-19疾病恶化的重要的标志物,能降低重症患者的死亡风险[43-44]。国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第八版)》也指出[4],新型冠状病毒肺炎病情恶化可能会伴有外周血炎症标记物IL-6、CRP等升高。但目前仅限于少样本量的研究且重症患者所占比例少。因此,临床需要大样本量的数据探究IL-6和CRP是否能够成为新型冠状病毒肺炎严重程度的早期预警指标。

本文研究共纳入18篇文献,共包括4286例COVID-19患者,重症组为1624例,轻症组2662例,分别对重症组和轻症组入院或首次就诊时结局指标IL-6和CRP炎性因子进行meta分析。Meta分析结果显示,重症组IL-6和CRP均高于轻症组。但研究间存在较高的异质性,考虑纳入研究可能存在选择偏倚和检测偏倚。选择偏倚主要来源于纳入研究多为单中心研究,纳入的患者来自不同地区,感染的病毒株可能有差异,同时本研究未纳入危重症患者的研究资料,且病例分布存在选择偏倚。检测偏倚主要来源于研究人群来自不同地区和不同国家,实验室检测设备和试剂不同,存在一定的检测偏差。因此,对纳入研究进行了敏感性/异质性分析,逐一剔除纳入的研究后,再进行效应量合并,结果显示,研究间的异质性较小,结果分析一致。

综上所述,当前证据表明,IL-6和CRP升高是COVID-19患者病情加重的危险因素。因此,动态监测IL-6和CRP炎性指标有助于COVID-19患者的预后风险分层,为临床治疗提供有意义的依据。本次meta分析纳入文献数量较多,样本量较大,且均为高质量研究,结果较为可靠。但也存在一些局限性:①本研究多为多为单中心研究,且未纳入危重症患者的研究资料,存在选择偏倚;②涉及到不同地区和不同国家,检测设备和检测试剂不同,存在检测偏倚;③纳入研究均为回顾性研究,存在混杂偏倚;④报道轻症组与重症组IL-6和CRP的研究存在较大的统计学异质性,且因无合适截点,故未进行亚组分析;⑤对儿童及孕妇的研究较少,所纳入的数据也较少。