关于“隐匿性HBV感染”定义的拙见

薛荣荣, 王欣茹, 肖 丽, 刘成元, 王 蔚, 徐洪涛, 咸建春

1 江苏省盐城市第一人民医院感染性疾病科, 江苏 盐城 224005; 2 江苏省泰州市人民医院感染暨肝病科,江苏 泰州 225300

自从1975年Wands等[1]报道HBsAg阴性及抗-HBs阳性骨髓和淋巴增生性疾病接受抗肿瘤化疗者可出现HBsAg阳性肝炎,以及1978年Hoofnagle等[2]发现HBsAg阴性和抗-HBc阳性献血者血液可使受血者感染HBV以来,隐匿性HBV感染(occult hepatitis B virus infection,OBI)逐渐被认识并得到重视,但由于其发生与诊断的复杂性,其定义至今仍在争议与完善中。既往定义OBI的充分且必要条件是HBsAg检测阴性个体的肝脏中存在具有复制能力的HBV DNA(血清中可检测或无法检测)[3-5]。我国学者近年来对其提出且认为是更“严谨”的定义:排除HBV窗口期(window period,WP)感染,按照现有血清学检测技术检测HBsAg阴性,但肝组织或血清中可检测到有完全复制潜能的HBV松弛环状DNA(rcDNA)或共价闭合环状DNA(cccDNA),对应血清HBV DNA低于检测下限或低值阳性(<200 IU/mL)[6-9]。因一般在血清中检测不到rcDNA和cccDNA,可见从临床角度考虑,其“严谨”主要体现在“排除HBV 感染WP”“HBV DNA<200 IU/mL”。因对其中的“严谨”条件存在疑惑,故对相关内容进行了学习讨论,并提出一些拙见。

1 “HBV WP感染”定义尚不明确且排除缺乏可操作性

1.1 HBV感染WP可见于急性HBV感染的恢复期

关于HBV感染WP,查阅2015年以来的国内外相关指南,只有2015 APASL指南[10]对此的描述是:在部分急性HBV感染(暴发性者更常见)的恢复期,即HBsAg消失至抗-HBs出现阳性这段时间,通常抗-HBc抗体阳性,作为急性HBV感染标志的IgM抗-HBc通常也阳性。2018 AASLD指南[11]未对此具体定义,但述及对于单项抗-HBc阳性者可通过测定IgM抗-HBc鉴别是否处于急性HBV感染WP。其他指南[12-15]以及2008年、2018年Taormina国际研讨会[6-7]均未述及。可见,虽然部分指南对HBV WP进行了描述,认为其见于急性HBV感染的恢复期,可以表现为单项抗-HBc阳性,可以通过测定IgM抗-HBc进行鉴别,但没有交待持续时间,也没有述及即使HBsAg消失但抗-HBs始终不出现时WP如何定义与处理,给临床诊断“排除HBV感染窗口期”带来困难。

1.2 HBV感染WP也见于HBV急性感染HBsAg出现前及慢性感染恢复期 事实上,大多数关于HBV感染WP的研究都是在献血者和受血者人群中进行的[16];因此,它们并不能真正代表一般人群。WP不仅在急性HBV感染的恢复期,也存在于感染早期的HBsAg血清学阳性前以及慢性HBV感染的恢复期[16-17],且WP持续的时间受合并感染、检测方法等多种因素的影响。Mimms等[18]研究显示,单一HBV感染者从感染到HBsAg阳性中位时间为59(37～87)d,而合并HCV感染者中位时间延长为97(80～110)d(P=0.01,95%CI:-55～-10)。Kleinman等[19]的研究显示其HBsAg出现前的WP是38.3 d,而慢性HBV感染恢复期的WP持续时间可能更长。可见,受个体健康状态、检测方法的灵敏度和特异度等因素影响,WP的持续时间是高度可变的。

1.3 以往的OBI定义中,没有“排除HBV WP感染”的条件 “严谨”定义中“排除HBV WP感染”条件认为是依据2008年“Taormina OBI专题会议”陈述[5],但经查(包括2018年“Taormina OBI专题会议”陈述)此引用文献中并无此定义条件,文献中其他内容也未述及WP(通篇没有“window”)[8-9]。而在2015年以来发布的指南或共识中,2015年、2018年AASLD指南中通篇没有OBI与WP相关内容[11,20],2015年、2019年中国指南[12-13],2015年APASL[10]、2017年EASL[14]、2015年WHO[15]指南对OBI进行了定义,但除2017年EASL指南将“隐匿性HBV感染”等同于HBsAg阴性期外,其他指南的定义条件均为血清HBsAg阴性、血清和/或肝组织中HBV DNA阳性(通常低于200 IU/mL),均无“排除HBV WP感染”的条件。

1.4 与OBI发生机制之间存在矛盾 血清中HBsAg和抗-HBs形成免疫复合物,导致无法检测出HBsAg是OBI的发生机制之一[6],而这也主要是急性HBV感染恢复期即WP的免疫特点。故若在同一文章的OBI诊断中既要排除急性HBV感染WP,又要将WP发生机制作为OBI的发生机制,则有自相矛盾之嫌。

2 OBI的HBV DNA并非总是低载量

提出“HBV DNA<200 IU/mL”诊断OBI建议的理由认为是为了避免(排除)S基因突变所致血清HBsAg检测不到而导致的假性OBI,此类患者血清HBV DNA水平往往和显性(overt)感染者相当[5]。然而,在多篇文献[5-8]中S基因突变是OBI产生的机制之一,若在定义中一方面将此排除另一方面又将其作为OBI的发生机制则同样有自相矛盾之嫌。此外,OBI者虽然绝大多数满足HBV DNA<200 IU/mL的条件,但仍然不是OBI的全部。在从献血员筛查出的905例OBI者中,HBV DNA定量100～1000 IU/mL者占26.09%[16]。而在一项有关成人OBI的系统回顾和荟萃分析[21]中,在20项报告了HBV DNA定量的研究中,有11项(55%)的OBI的定量<200 IU/mL。以免疫控制为OBI主要发生原因的机制也决定了不可能所有OBI患者或同一OBI患者的多个时间点始终HBV DNA<200 IU/mL[7]。在2018年“Taormina OBI专题会议”中,HBV DNA<200 IU/mL仅是鉴别真性与假性OBI的提示性方法[9],但假性OBI仍是OBI的一部分,即一部分OBI是因为感染了HBV S变异体(“S-逃逸”突变)。而即使因S-变异所致OBI,也因变异位点不同(如剪接变异体),HBV DNA定量可以较低或无法检测,故以HBV DNA<200 IU/mL难以达到鉴别或排除假性OBI的目的,也有悖OBI诊断的基本条件[9]。在2008年、2018年两次“Taormina OBI专题会议”中,与2008年相比,2018年没有将假性OBI单独列出可能也是基于此原因[8-9]。

3 结语

OBI诊断的充分必要条件是指HBsAg阴性个体的肝脏和/或血清中存在具有复制能力的HBV DNA。HBV感染的WP不仅见于从HBV感染到HBsAg等标志出现阳性的潜伏期,也见于从HBsAg消失到抗-HBs出现的恢复期。通常所说的排除WP多见于针对献血员筛查及相关研究的潜伏期WP,而恢复期WP是否需要排除以及如何排除相关研究较少;同时,“HBV DNA<200 IU/mL”不是OBI患者的全部。故以“排除HBV 感染WP”与“HBV DNA<200 IU/mL”为诊断OBI“严谨”条件的OBI定义还缺乏充分的依据与可操作性。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明：薛荣荣、王欣茹负责初稿撰写与文献检索;肖丽、刘成元、王蔚参与了科学讨论和部分内容书写;徐洪涛、咸建春拟定写作思路,指导、修改论文,核对有关文献并最后定稿。薛荣荣、王欣茹对本文贡献等同,同为第一作者。