非酒精性脂肪性肝病更名代谢相关脂肪性肝病的争议

李旭辉 范建高

作者单位：201399 上海 复旦大学附属浦东医院消化内科(李旭辉);上海交通大学医学院附属新华医院消化内科(范建高)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)这一名称及诊断标准沿用至今仍有其可取之处,主要体现在其诊断标准涵盖了除酒精性肝病以及其他明确病因导致的脂肪性肝病(FLD)的总称。从NAFLD的命名上就可看出这一疾病的诊断需要排除许多肝病,包括酒精性肝病(ALD)、慢性丙型肝炎、营养不良性脂肪肝等诸多常见肝病,以及可以诱发肝脂肪变性的药物性肝病和肝豆状核变性等可导致脂肪肝的罕少见疾病。随着人民生活水平的不断提高,当前罹患代谢相关性疾病的群体逐年增多。代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)这一更名将发病率逐年升高的获得性代谢功能障碍相关性肝损伤的重要性提到一个新高度。诊断NAFLD需要排除所有可以导致FLD的其他原因,但对于MAFLD而言,其他原因的FLD不再是排除标准,因为MAFLD是肯定性诊断标准,只需要FLD患者存在代谢功能障碍。MAFLD诊断主要基于体质量超重/肥胖、2型糖尿病以及存在7项代谢危险因素中的2项及以上。我们认为MAFLD的涵盖范围较NAFLD广泛,可能更有利于对FLD进行临床归类和分型。本文分别简述NAFLD和MAFLD的命名和内涵,并略作总结和展望。

一、非酒精性脂肪性肝病

尽管早在80年代,Schaffner等[1]相继提出非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和NAFLD的概念,但是其后10余年NAFLD和NASH都是一种鲜为人知的肝病,相关研究很少。1999年Marchesini等[2]对46例肝酶持续升高但糖耐量正常的NAFLD患者与92例健康受试者进行病例对照研究,结果发现胰岛素抵抗指数、葡萄糖耐量试验时血液平均胰岛素浓度以及180 min时血糖水平等与NAFLD的发病密切相关。这项重要研究表明,高胰岛素血症、胰岛素抵抗和糖调节受损独立于超重和肥胖参与NAFLD的发病。

进入21世纪,随着肥胖、代谢综合征和2型糖尿病的全球化流行趋势,NAFLD的发病率和患病率不断增高,并已成为全球第一大慢性肝病以及健康查体青少年和成人肝酶异常的主要原因[3-4]。虽然慢性乙型肝炎、丙型肝炎、ALD至今仍是全球肝硬化和肝细胞癌(HCC)发病及其相关死亡的主要原因,而NAFLD在肝硬化和HCC死亡病例中只分别占9%和8%,但是NAFLD是全球终末期肝病发病及死亡人数不断增加的重要病因[5]。

综上,20世纪80年代临床病例报道的原发性NASH的工作定义以及其后有关NAFLD的专家论坛,现已无法反映当前第一大慢性肝病的疾病本质和临床诊断需求。然而,2023年美国肝病学会发布的《非酒精性脂肪性肝病临床评估和管理实践的指导意见》仍未强调代谢功能障碍在NAFLD发生发展中关键的推动作用,NAFLD的诊断仍需排除酒精滥用和其他各种常见和罕见病因导致的脂肪肝[6]。目前开展的NAFLD临床试验仍强调肝活检证实的脂肪性肝炎和显著肝纤维化,而不是导致其FLD的主要原因和重要危险因素,这可能是当前NASH新药研发总是失败的原因之一。为此,近20年要求NAFLD更名的呼声愈来愈大。

二、代谢相关脂肪性肝病

2020年Eslam等[7]领头的国际专家小组重新定义当前日益增多的FLD的内涵,建议将NAFLD更名为MAFLD。进一步倡议MAFLD的诊断需摒弃传统NAFLD定义强调的排除酒精滥用和其他一切可能导致FLD的原因,要求将FLD归类的重点转移至代谢功能障碍的评估,规定超重/肥胖或2型糖尿病、2项及以上代谢危险因素成人如果存在脂肪肝,就可以第一时间作出MAFLD的诊断[8]。基于MAFLD的新定义,MAFLD可以和ALD以及其他病因的慢性肝病合并存在。

为了阐明NAFLD更名为MAFLD的临床意义,Younossi等[9]通过对美国第3次全民健康与营养调查中超声诊断的脂肪肝队列人群进行研究,比较NAFLD和MAFLD患者的长期预后。纳入的12 878例脂肪肝患者在23年的中位随访期间死亡率为30%,这为研究NAFLD和MAFLD患者死亡原因提供了坚实基础。这项研究发现,除了酒精滥用以外NAFLD患者和MAFLD患者的临床特征非常相似;NAFLD和MAFLD患者完全调整模型后的死亡率亦无显著差异,提示作为硬终点的死亡率无法作为区分NAFLD和MAFLD的标志物。然而,当比较不兼容群组时,无脂肪肝患者的死亡风险(风险比为1.15)显著低于同时满足MAFLD和NAFLD诊断标准的患者(MAFLD+/NAFLD+)。满足MAFLD,但不满足NAFLD标准的脂肪肝患者(MAFLD+/NAFLD-)随访中死亡率显著高于无脂肪肝的对照人群(风险比为1.22),而在对ALD进行额外调整后,MAFLD不再是脂肪肝患者肝病相关死亡的重要危险因素,提示过量饮酒在MAFLD患者疾病进展和不良预后中的作用复杂,并存的ALD可能是MAFLD患者肝病死亡增加的主要原因。

一篇纳入17项研究合计包括9 808 677成人的对比MAFLD和NAFLD流行病学和临床特征的荟萃分析与Younossi等[10]的研究结果基本相似。对MAFLD+/NAFLD+、MAFLD+/NAFLD-以及MAFLD-/NAFLD+等不同亚组患者进行汇总分析发现,大约80%的FLD患者同时满足NAFLD和MAFLD的诊断标准,15%左右的FLD患者仅满足MAFLD的诊断标准,5%左右的FLD患者仅满足NAFLD诊断标准。该项荟萃分析表明,MAFLD+/NAFLD+患者在普通人群中高度流行,NAFLD和MAFLD患者之间存在很大重叠;而MAFLD+/NAFLD-患者显著多于MAFLD-/NAFLD+患者的临床情境,有利于更多的FLD相关肝损伤患者的病因归类,从而有利于FLD患者的精准治疗与慢病管理[10]。

一篇纳入5项总计1 495例肝活检证实的NAFLD随访队列的荟萃分析发现,合并肝纤维化的NAFLD患者全因死亡率显著高于无肝纤维化的患者,NAFLD患者死亡风险随着肝活检纤维化程度的加重而逐步增高;此外,肝纤维化4项(FIB-4)指数≥2.67(表明可能存在进展期肝纤维化)是MAFLD患者(风险比为17.2)和NAFLD患者(风险比为9.3)肝病相关死亡的重要预测因素,MAFLD患者肝病相关死亡率较NAFLD患者增高近50%[11]。

Van Kleef等[12]通过回顾性分析2家三级医院肝活检证实的慢性乙型肝炎患者的随访队列,以探讨MAFLD与患者无HCC时间和无肝移植生存率的相关性。共1 076例慢性乙型肝炎患者纳入研究,其中296例(27.5%)存在MAFLD。在中位随访9.8年期间,MAFLD与慢性乙型肝炎患者无HCC、无肝移植时间以及无HCC和无肝移植生存率的降低均显著相关。为此,并存的MAFLD是慢性乙型肝炎患者肝病不良结局的预测因素。

Kim等[13]也分析了美国第三次全国健康和营养调查中7 761名参与者随访至2015年的临床数据和死亡率。结果显示,在23年的中位随访中,MAFLD患者全因死亡率增高17%(风险比为1.17),其中以心血管死亡率增高最为明显,并且MAFLD+/NAFLD-患者全因死亡风险增高最为显著(风险比为1.66),而MAFLD-/NAFLD+患者随访中死亡率并不高于无脂肪肝的对照组,甚至在单变量分析模型中MAFLD-/NAFLD+患者死亡风险显著低于无脂肪肝的对照组(HR为0.6),可能的原因是MAFLD-/NAFLD+组患者缺乏代谢功能障碍。当前MAFLD和NAFLD患者疾病管理的重点都是改善生活方式和减轻体质量,但MAFLD-/NAFLD+患者从这些治疗建议中的受益可能有限。根据工作定义,MAFLD-/NAFLD+患者属于隐源性或特发性脂肪肝群体,属于代谢健康且不饮酒或仅少量饮酒的群体,绝大多数MAFLD-/NAFLD+患者可能是MAFLD的早期阶段[14]。当然也有人认为这些脂肪肝患者是“亚健康状态”,属于未必增加并发症和死亡风险的FLD范围。

三、总结与展望

沿用40年左右的NASH和NAFLD的命名方式和工作定义有其时代局限性。20世纪末和21世纪初全球仍处于工业发展期,人们更多从事的是室外的体力劳动,中高强度的体力劳动无法滋生肥胖、糖尿病以及代谢功能障碍等慢性病。随着城市化、现代化和信息时代的到来,人们更多的是坐在桌椅前从事轻体力劳动,而日常膳食的能量、饱和脂肪和果糖的含量不断增高,从而为代谢功能障碍提供了坚实的基础。在肥胖、2型糖尿病以及代谢功能障碍发病率不断攀高的时代,旧的术语NAFLD因没有考虑到获得性代谢相关性肝损伤,已无法提高脂肪肝患者和临床医师对这一疾病的认知,新术语MAFLD为此应运而生。相较于NAFLD,MAFLD的患病率及其相关肝病进展、心血管疾病风险以及全因死亡率更高,与酒精滥用和ALD相关性更强,并且可以增加慢性乙型肝炎等其他慢性肝病患者的不良结局风险。为此,亚太肝病学会在全球积极推动MAFLD的临床研究和规范化诊疗及管理[15-16]。然而,美国肝病学会和欧洲肝病学会联合牵头的FLD更名小组至今仍不接受将NAFLD更名为MAFLD,相关共识意见预计今年年底对外公布。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。