fMRI 预测乳腺癌新辅助化疗预后的研究进展

燕晶晶，龙 泓，于 晶，伍建林

大连大学附属中山医院放射科，辽宁 大连116001

2022 年美国癌症协会数据显示，乳腺癌居女性恶性肿瘤发病率首位和死亡率第5 位［1］。近年来，乳腺癌新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）被视为无法手术局部晚期乳腺癌患者降低肿瘤分期的标准治疗方法，也能帮助手术患者缩小肿瘤大小以增加保乳手术机会［2］。乳腺癌的高度异质性导致其预后相差较大，术前评估肿瘤复发风险及预测乳腺癌能否从NAC 中获益极其重要。研究证实，乳腺癌NAC 前临床分期、肿瘤大小、淋巴结转移和HER2+及NAC 后是否达到病理学完全缓解（pathological complete remission，pCR）、NAC 前有无腋窝淋巴结转移、激素受体状态是其预后的潜在预测因子［3-4］。但以上指标需经穿刺活检或术后病理获取，具有侵入性和不可重复性。动态对比增强磁共振成像（dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging，DCEMRI）、DWI 及衍生技术、MRS 等功能成像具有无创、易获得和可重复的特点［5］，可为患者及早选择更优化的治疗方案提供支持。

1 DCE-MRI

DCE-MRI 通过综合动态强化及形态学特征，提供肿瘤血流动力学信息，是评估肿瘤内血管生成、分布的首选方法，具有半定量分析参数和定量分析参数，可分析肿瘤内血管密度、完整性和渗透性，从而解释NAC 治疗引起的肿瘤内部生物学变化并预测预后。

半定量分析参数如达峰时间、最大强化斜率（maximum rise slope，Slopemax），主要是基于TIC 测量的。相比于预后良好患者，肿瘤内更快的早期增强［6］、更高的峰值增强［7］、更短的达峰时间［8］、TIC 的Slopemax［9］均与较差的无远处转移生存率及无复发生存率呈正相关。Ballesio 等［10］认为，肿瘤NAC 后早期强化程度减低是良好的预后因素，这可能是NAC 后肿瘤微血管密度减低所致。NAC 中获得pCR 的患者，不仅能避免后续手术带来的身体创伤，还能获得良好预后［11］。有研究证实，NAC 组中pCR 患者的总生存期和无复发生存率明显较非pCR 患者长［12］。一项关于肿瘤内部TIC 曲线构成的研究表明，NAC 治疗前平台型曲线占比越低，则越易达到pCR，预后越好［13］。除了对曲线形态进行研究之外，赵莉芸等［14］还对TIC 进行了分析，将NAC 前及2 周期NAC 后的Slopemax、第2 期强化程度及峰值强化程度进行比较，发现2 周期NAC 后各参数值均下降，且ΔSlopemax预测pCR 效能最高。

定量分析参数如转运常数（transfer constant，Ktrans）、回流常数（rate constant，Kep）和细胞外血管外体积分数（extracellular extravascular volume fraction，Ve）等是基于药代动力学计算模型而获得，其能够反映肿瘤微血管灌注、微血管通透性及血管外-细胞外间隙分布等情况，从而分析肿瘤对化疗药物的敏感性，进行预后评估。Ah-See 等［15］发现，pCR 组化疗2 周期后的Ktrans、Kep等参数值显著降低，其中Ktrans预测pCR 的效能最好。Li 等［16］研究发现，2 周期NAC后Ktrans、Kep数值越高，肿瘤早期复发率越高，患者的无病生存期及总生存期越短。Tudorica 等［17］也证实，Ktrans、Kep和Ve是早期预测pCR 的良好指标。盛盼等［18］的研究中，93 例女性乳腺癌患者3 周期NAC 后Ktrans、Kep值均与疗效呈负相关（均P＜0.05）；而Ve值变化不明显，原因可能为肿瘤化疗后出现组织水肿，对Ve值产生影响；后续2 年随访发现，生存者Ktrans、Kep值低于死亡者，Ktrans、Kep值预测乳腺癌预后的AUC 分别为0.760、0.875。因此，通过检测乳腺癌患者NAC后Ktrans、Kep值可预测患者的预后。

2 DWI 及衍生技术

DWI 通过定量评估ADC 测量组织内水分子扩散运动，从而反映组织内的微观变化。目前，先进的DWI 技术，如体素内不相干运动（intravoxel incoherent motion，IVIM）、扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）、DTI 在预测乳腺癌NAC 预后中也具有潜在价值［19-21］。

传统的DWI 扫描序列和后处理简便易行，在乳腺癌的预后预测方面已被广泛应用。Ramirez-Galvan等［22］测量乳腺癌NAC 前后ADC 值并计算ADC 比值发现，pCR 组的ADC 值及ADC 比值较非pCR 组高，主要由肿瘤细胞被杀死，细胞密度下降，细胞内水分子活跃程度增加所致。ADC 值及肿瘤NAC 前后ADC 比值有助于评估乳腺癌疗效。同时NAC 前肿瘤内ADC 差值越高（＞0.698×10-3mm2/s），发生远处转移风险（风险比=4.5，P＜0.001）更高，预后更差［23］。ADC 差值的定量测量反映肿瘤内异质性，可作为瘤内异质性的定量标志物。因肿瘤侵袭性生长并不断向外侧浸润引起瘤周区域的液体渗出，近年来，对瘤周区域组织价值的评估不断受到研究者关注。Okuma 等［24］通过测量瘤周与瘤内ADC 比值发现，比值更高的患者具有更短的总生存期。因此，瘤周与瘤内ADC 比值对预后有独立的预测能力。

ADC 值是通过DWI 单指数模型获得，无法区分微循环灌注与水分子扩散所产生的2 种效应，而基于DWI 双指数模型获得的IVIM 可分离及定量评估这2 种效应［21］。吕广洁等［25］研究显示，乳腺癌2 周期NAC 后的真性扩散系数（D）值升高、灌注分数（f）值降低，能预测疗效，且△D、△f 预测效能更高。Feng等［21］通过在IVIM 图像的每个切片中绘制ROI，并利用FireVoxel 软件对全部ROI 进行累积得到全肿瘤的直方图定量参数，分析IVIM 定量直方图参数对预后预测的价值。研究发现，IVIM 的f 值、假性扩散系数（D*）值均与激素受体状态、组织学分级呈正相关。基于IVIM 的全肿瘤直方图参数分析具有更大的潜力，可获得很多有价值的定量参数标志物且捕获肿瘤内异质性，为乳腺癌预后预测提供临床依据。

DKI 是一种基于非高斯分布的新技术，通过平均峰度熵（mean kurtosis，MK）及平均扩散率（mean diffusivity，MD）反映组织结构微观差异。李相生等［26］对80 例局部晚期乳腺癌患者均行常规单指数DWI和DKI 扫描；研究发现NAC 后pCR 组ADC、MD 值低于非pCR 组，pCR 组MK 值高于非pCR 组；NAC后pCR 组MD 值偏低主要是因为肿瘤细胞密度增高，血管生成增多，肿瘤扩散受限，该类肿瘤NAC 后疗效较好；MK 值偏高代表肿瘤内部结构复杂，NAC疗效较差；还发现DKI 模型的预测效能优于单指数模型，ADC、MD 和MK值预测疗效的AUC分别为0.732、0.866 和0.683。You 等［27］利用IVIM 与非高斯扩散模型组合的方法评估肿瘤体积直方图参数对HER2+乳腺癌预后的可行性，他们通过对145 例乳腺癌患者提取直方图参数特征，发现HER2+组的MK 及MD 值显著高于HER2-组。IVIM 的肿瘤体积直方图参数和非高斯扩散模型组合综合考虑毛细血管内水的非高斯扩散及血液的随机流动，有助于HER2+乳腺癌患者制订个体化的抗HER2 靶向治疗方案。

DTI 改进了传统的扩散技术，通过计算水分子各向扩散异性反映组织微观结构差异。Furman-haran等［28］研究发现，在评估乳腺癌NAC 疗效方面，DTI 参数与DCE-MRI 具有相似的敏感度与特异度，尤其是λ1、λ2和MD 值的变化，能区分pCR 与非pCR，且对残余肿瘤大小的评估与病理学评估高度一致。与DCE-MRI 相比，DTI 具有非侵入性的优势，可避免对比剂注射产生的不良反应，且持续时间相对较短。以往研究认为，Ki-67 高表达、ER 阴性与各向异性分数呈负相关，这可能与肿瘤细胞密度增加导致水分子扩散方向改变及扩散幅度减低相关［29］。因此，DTI 预测乳腺癌NAC 疗效方面具有独特的价值。然而DWI在高b 值时的SNR 相对较低，其空间分辨力低于DCE-MRI，且可能导致小病灶的漏诊；增加MRI 场强并使用先进的多通道乳腺线圈可改善技术限制并提高DTI 性能。

DWI 及衍生技术可在不使用对比剂情况下从细胞水平观察肿瘤组织细胞密度及微观结构变化，在乳腺癌预后预测方面表现出独特的潜力。然而，DWI具有空间失真大、空间分辨力较低等缺点，且易受b值选取、ROI 勾画、病变选择等影响。先进的IVIM、DKI、DTI 新技术模型获得的参数比传统的定量ADC参数更具优势，但各研究中关于DWI 参数对乳腺癌的预后预测能力存在差异［19-21］。近些年来，随着DWI新技术的不断进步，其不足有望得到改善。

3 MRS

乳腺氢质子磁共振波谱成像（proton-magnetic resonance spectroscopic，1H-MRS）基于含胆碱化合物的检测，可从分子水平上反映细胞的代谢信息。恶性病变肿瘤组织代谢更高，治疗后细胞密度减低、代谢成分减少，3.2×10-6处总胆碱（total choline，tCho）水平的变化直接反映肿瘤代谢的活跃程度，且较体积变化更敏感。Zhou 等［30］检测乳腺癌NAC 后24 h 到1 周甚至更长时间内tCho 的变化，发现pCR 组的tCho 水平在化疗24 h 后降低，而肿瘤的体积无明显变化，这与化疗药物在24～48 h 内杀死肿瘤细胞相符，此时仅有肿瘤细胞代谢活性或密度减低，而无形态学退缩。可见，NAC 后tCho 水平的变化较体积变化更敏感。此外，pCR 组tCho 显著降低，而非pCR 组无明显下降，表明tCho 减少甚至消失与pCR 相关，而tCho 升高或变化不大可能提示肿瘤进展或稳定［31］。Galati 等［32-33］研究表明，NAC 前肿瘤越大（＞2 cm）、Ki-67 表达水平越高、组织学分级越高（3 级），tCho值越高，提示预后越差；NAC 后肿瘤细胞增殖减少，细胞代谢活性减低，则tCho 值降低。1H-MRS 在乳腺癌预后评估中的临床应用前景广阔，但是存在一些不足：带电离子对比剂影响MRS 的敏感度，主要由于对比剂注射后病灶的tCho 值会下降；MRS 空间分辨力低，小病灶的tCho 难以检测到；肿瘤治疗后出现的液化坏死、ROI 放置或患者的轻微运动导致tCho 测量存在偏差。未来更高场强MRI、采用标准化序列与定量测量tCho 相结合将很大程度改善1H-MRS 的临床应用。

4 基于MRI 序列的影像组学和人工智能

近几年来，影像组学和人工智能成为各个领域科学研究的热点，在乳腺癌预后预测研究中取得了一定成果。Eun 等［34］对接受NAC 并手术的136 例乳腺癌患者进行回顾性分析，分别于NAC 前和治疗3～4 个周期后监测和评估pCR 预测效能。该研究应用T2WI、DWI、DCE-MRI 和ADC 评估治疗前、中期及两者之间的差异，采用随机森林法建立pCR 预测模型，并与6 种分类器建立的模型进行比较，结果发现治疗中期的DCE-MRI 序列、随机森林分类模型对pCR 显示出最高的诊断效能（AUC=0.82，95%CI 0.74～0.88），与Fan 等［35-36］的研究结果相似。乳腺癌的高度异质性与不良预后具有显著相关性。DCE-MRI可通过无创的动力学异质性评估反映肿瘤内高度异质性，利用计算机辅助诊断系统能自动量化DCE-MRI提取的动力学特征，如流出成分、平台成分、持续成分及峰值增强，从而提高DCE-MRI 诊断的特异性及观察者间的重复性。更高的峰值增强、更高的流出成分和更大的动力学异质性与更差的无复发生存期及无远处转移生存期相关［37］。计算机辅助诊断系统在临床实践中易于使用，是量化评估乳腺癌高度异质性有潜力的手段，且有助于制订个性化的治疗策略。乳腺癌患者死亡的最主要原因是肿瘤复发和转移，淋巴血管侵犯是最常见的转移形式，可在腋窝淋巴结转移之前发生，且会增加腋窝淋巴结及远处转移的风险，是预后不良的重要指标，具有重要的临床意义［38］。Nijiati 等［39］构建了基于多参数DCE-MRI 的影像组学的组合模型，研究发现基于ADC 图影像组学模型预测淋巴血管侵犯效能最佳，在验证集和测试集中的AUC 分别为0.87、0.77。

综上所述，fMRI 通过血流动力学及功能学参数分析乳腺癌微观结构变化，结合病理学信息及免疫组化指标，能为乳腺癌预后分析提供更多依据，从而指导临床医师选择更优化的治疗方案。目前，fMRI面临一些问题：①单一的MRI 序列存在高估或低估病灶的风险，影响预后评估。②不同成像技术图像易受设备条件影响，导致预后结果存在偏差。基于多模态MRI 及人工智能评估乳腺癌预后具有更高的准确性及特异性。乳腺癌是具有高度异质性的肿瘤，其影像表现及影响预后的因素复杂，未来需更多的前瞻性探索，从而让更多患者从精准医疗中受益。