2022年泌尿外科国际会议前列腺癌相关研究热点

易嘉贺，李江枫，谢立平

浙江大学医学院附属第一医院泌尿外科，浙江 杭州 310003

2022 年泌尿外科领域的三大国际学术盛会AUA年会、EAU年会以及SIU年会分别于2022年5月在美国新奥尔良、7月在荷兰阿姆斯特丹以及11月在加拿大蒙特利尔召开。来自不同国家和地区泌尿外科医生和研究者共约35 000人次参会，三大会议均在泌尿系肿瘤、泌尿系结石、下尿路梗阻、尿路感染、男科疾病等领域展开讨论，其中涉及前列腺癌的相关研究的论文分别有406篇（AUA年会）、330篇（EAU年会）和116篇（SIU年会），新进展集中在前列腺癌诊断、治疗以及预后评估等方面。本文介绍上述前列腺癌诊治进展及热点问题，以供同行参考。

1 前列腺癌的诊断

1.1 新型分子生物标志物

PSA由前列腺上皮细胞及尿道周围组织分泌，作为前列腺癌诊断的重要标志物在临床上广泛应用。但PSA在早期诊断方面特异性不高，其诊断效率容易受良性前列腺增生、尿潴留等因素的影响。前列腺癌新型分子生物标志物研究是前列腺癌早期诊断的热点。EAU年会上一项来自德国的单中心队列研究纳入了152例可疑前列腺癌拟进行前列腺穿刺的患者，评估了联合多种新型分子标志物早期诊断前列腺癌的价值［1］。该研究显示，患者尿外泌体α-甲基酰基辅酶A消旋酶、成红细胞特异性转化基因家族转录因子和新型前列腺癌抗原3等三个指标的联合检测相比单独血清PSA具有更高的阳性检出率。另一项来自日本的回顾性分析联合前瞻性研究评估了654例前列腺癌患者的血清N-糖链末端%S2，3PSAD水平，结果提示%S2，3PSAD在病灶Gleason评分为4～5分的患者中显著升高，并且其诊断阳性率（77.04%）显著高于总PSA（54.3%）和PSAD（71.4%）［2］。进一步研究发现，相比单独使用总PSA、PSAD、mpMRI、PI-RADS评分，%S2，3PSAD联合mpMRI预测前列腺穿刺阳性结果的能力更强。

AUA年会上，Maggi等［3］通过一项前瞻性研究评估了SelectMDx尿液检测试剂盒诊断前列腺癌的准确性并与mpMRI进行比较，该试剂盒通过检测患者尿液中的远端缺失同源盒基因1和同源盒C6基因的信使RNA表达量预测前列腺癌。结果提示，310例前列腺穿刺患者中SelectMDx诊断具有临床意义的前列腺癌的敏感度和特异度均高于mpMRI。De La Calle等［4］比较了血清4Kscore和尿液外泌体转录本ExosomeDx两种检测方式对前列腺穿刺Gleason评分及恶性程度的预测价值。结果提示，460例穿刺患者中两种检测方式所得分值均与Gleason评分呈正相关，对于恶性程度评估，4Kscore较高提示融合腺体和腺体形成不良，而ExosomeDx较高提示腺体形成不良和导管内癌。可见4Kscore和ExosomeDx可能提示肿瘤的恶性程度、转移情况及患者预后。

1.2 影像学评估方法

前列腺mpMRI和PI-RADS在诊断前列腺癌中具有重要价值，mpMRI指包括T2加权像以外至少一个序列所取得的影像，由于mpMRI评判存在主观性，引入PI-RADS可以提高读片的客观性和可重复性，目前临床应用广泛。一项来自法国的多中心回顾性研究评估了mpMRI阴性患者穿刺的必要性［5］。447例mpMRI阴性的前列腺穿刺患者中，PSAD不低于0.15 ng/mL（OR=9.65，95%CI：2.85～45.22，P=0.001）和年龄65岁及以上（OR=3.90，95%CI：1.47～11.59，P=0.009）为具有临床意义的前列腺癌的独立危险因素。结果提示，PSAD低于0.15 ng/mL且mpMRI阴性的患者，若年龄小于65岁，可不行前列腺穿刺。一项来自葡萄牙的单中心回顾性研究分析了mpMRI在穿刺结果显示前列腺不典型小腺泡增生的患者是否行重复穿刺决策中的作用，结果提示首次穿刺结果为不典型小腺泡增生且PI-RADS评分为1～3分的患者可避免重复穿刺［6］。

68Ga和18F标记的PSMA-PET/CT的诊断价值逐渐受到重视。PSMA是一种由前列腺上皮细胞分泌的糖蛋白，几乎在所有类型的前列腺癌中高表达，而几乎不在正常人体细胞中表达。PSMA-PET/CT能显著提高转移性病灶的诊断准确率，其对前列腺癌治疗后复发的评估具有很高的临床应用价值，而对前列腺癌临床分期的评估价值尚不明确。一项来自意大利的前瞻性研究比较了mpMRI与18F-PSMA-PET/CT在诊断和定位前列腺癌准确性的差异［7］。139例同时行mpMRI和18F-PSMA-PET/CT检查的前列腺癌患者中，18F-PSMA-PET/CT检测到4个（9.3%）mpMRI阴性的具有临床意义的病灶，提示18F-PSMA-PET/CT诊断的敏感性优于mpMRI。一项来自法国的单中心研究纳入2010—2021年术前接受18F-PSMA-PET/CT检查并行RARP和扩大PLND的患者（共44例患者和88个淋巴结病灶），评估了18F-PSMA-PET/CT在局限性极高危前列腺癌淋巴结分期评估中的准确性［8］。结果提示，14例患者（31.8%）和20个病灶（22.7%）存在淋巴结转移；基于患者的转移性淋巴结检出敏感度和特异度分别为64.3%和83.3%，阳性预测值和阴性预测值分别为64.3%和83.3%；而基于病灶的转移性淋巴结检出敏感度和特异度分别为35.0%和88.2%，阳性预测值和阴性预测值分别为46.7%和82.2%。该研究提示18F-PSMA-PET/CT对诊断转移性淋巴结敏感度较低，不推荐作为评估前列腺癌淋巴结转移的常规检查。另一项来自澳大利亚的单中心回顾性研究评估了68Ga-PSMA-PET/CT指导术中PLND的价值［9］。60例术前行68Ga-PSMA-PET/CT检查的中高危前列腺癌患者中，8例分期为pN1的患者中仅2例在术前68Ga-PSMA-PET/CT检查中发现淋巴结异常，68Ga-PSMA-PET/CT诊断pN1患者的敏感度和特异度分别为25%和100%。该研究提示术前68Ga-PSMA-PET/CT敏感度较低，不推荐作为术前评估前列腺癌淋巴结转移的常规检查。另一项来自澳大利亚的回顾性单中心研究评估了PSMA-PET/CT诊断高危前列腺癌包膜侵犯或精囊侵犯的准确性［10］。该研究纳入2017年1至12月接受PSMA-PET/CT检查并在前列腺根治术中发现可能存在包膜侵犯或精囊侵犯的17例患者，术后病理检查结果提示存在包膜侵犯11例，不确定是否存在包膜侵犯1例，存在精囊侵犯3例，而这些患者术前PSMA-PET/CT检查均为阴性，提示PSMA-PET/CT发现包膜侵犯和精囊侵犯的能力较差。

1.3 前列腺穿刺活检新方法

前列腺穿刺活检作为前列腺癌诊断最可靠的检测，如何提高前列腺穿刺阳性率一直是泌尿外科医生关注的重点。为提高前列腺穿刺的诊断精准性同时减少对患者的伤害，靶向穿刺相关的研究逐渐深入。一项来自意大利的单中心随机对照研究共纳入年龄75岁以下、PSA低于15 ng/mL、PI-RADS评分高于3分的首次行前列腺穿刺的患者391例，比较了mpMRI发现可疑的前列腺癌患者中靶向穿刺与系统联合靶向穿刺阳性率的差异［11］。结果两者穿刺总阳性率和具有临床意义的前列腺癌检出率差异均无统计学意义，提示对于mpMRI发现可疑病灶、首次行前列腺穿刺的患者单独行靶向穿刺并不劣于系统联合靶向穿刺。一项来自中国和新加坡的多中心研究纳入了1881例接受mpMRI引导靶向穿刺患者，评估穿刺前PSAD预测具有临床意义的前列腺癌的能力［12］。结果提示，对于PSA为4～10 ng/mL，PI-RADS评分为2～3分且PSAD低于0.10 ng/mL的男性患者可以积极监测，而对于PI-RADS评分为3分且PSAD不低于0.15 ng/mL的患者以及所有PI-RADS评分为4～5分的患者均应接受前列腺穿刺检查。一项来自荷兰的单中心回顾性研究纳入了205例患者以评估靶向穿刺联合病灶周围穿刺的潜在价值，结果发现采用靶向穿刺联合病灶周围穿刺可进一步降低前列腺癌的漏诊率［13］。

AUA会议中一项前瞻性研究比较了胃泌素释放肽受体（一种前列腺癌高表达的生物标志物）和PSMA双示踪剂的PET/CT引导下与mpMRI引导下前列腺穿刺的效果［14］。使用双示踪剂可弥补前列腺癌中PSMA表达不稳定而导致传统PSMA-PET/CT出现假阴性的缺点。该研究纳入112例可疑前列腺癌患者，分别接受双示踪剂PET/CT靶向穿刺和mpMRI靶向穿刺，所有患者均接受系统穿刺，结果提示双示踪剂PET/CT检查可以避免52.67%患者进行不必要的活检，同时系统穿刺联合双示踪剂PET/CT靶向穿刺有较高的前列腺癌检出率（77.36%）且不会漏诊具有临床意义的前列腺癌。可见双示踪剂PET/CT是一种较好的穿刺前检查，能避免不必要的活检，且系统穿刺联合双示踪剂PET/CT靶向穿刺有较高的具有临床意义的前列腺癌检出率。

2 前列腺癌的治疗

2.1 局限性前列腺癌患者的治疗

目前，根治性手术和根治性放疗仍是局限性前列腺癌的主要治疗方案，最新治疗方式逐渐趋向于精准化。手术方式的研究进展是本次讨论的重点之一。与传统的腹腔镜前列腺癌根治术相比，RARP对患者尿控和性功能的保护具有明显优势。一项来自芬兰的前瞻性随机对照试验比较了新型3D腹腔镜与RARP的疗效［15］，结果展示了145例患者术后1年的恢复情况：两种手术方式发生尿失禁、尿路刺激征、胃肠道症状、性功能损伤等并发症的概率差异无统计学意义，提示两种手术方式对患者术后功能的恢复疗效接近。一项来自西班牙的Ⅱ期临床试验比较了患者进行PLND与扩大PLND的疗效［16］。该试验纳入PLND组54例和扩大PLND组55例，发现扩大PLND组的中位手术时间延长30 min，且术后并发症发生率更高。PLND组和扩大PLND组中切除淋巴结的中位数分别为7（4，9）和23（18，27）个；术后3个月患者PSA降为0.00 ng/mL的比例分别为77.78%和81.82%。因此吲哚菁绿辅助下的PLND与扩大PLND的减瘤能力类似，但前者并发症更少、手术时间更短。一项来自日本的多中心回顾性研究纳入419例接受RARP的局限性高危前列腺癌患者，评价不同治疗方案对疗效及患者预后的影响。结果显示，相比接受RARP+扩大PLND治疗的患者，接受新辅助内分泌治疗+RARP但不进行扩大PLND治疗患者的术后并发症、生化复发和CRPC进展的风险降低［17］。一项来自俄罗斯的单中心前瞻性研究评估了前列腺动脉栓塞化疗治疗前列腺癌的疗效，研究纳入了46例确诊前列腺癌患者行超选择性双侧髂内动脉栓塞并注射丝裂霉素，结果显示手术成功率达91.3%，有效率为73.8%［18］。可见前列腺动脉栓塞化疗是局限性前列腺癌患者可选的治疗方式。

对于前列腺癌其他局部治疗手段的最新进展也有相关报道。一项来自挪威的随机对照试验比较了前列腺局部消融治疗与前列腺癌根治性术的疗效［19］。研究纳入148例单侧中危前列腺癌患者，结果发现两种治疗方式的失败率分别为4%与19%（P＜0.001），且局部消融治疗患者术后1年的尿控和性功能明显优于前列腺癌根治术患者。另一项来自荷兰的关于局限性高危前列腺癌放疗的队列研究报道了在剂量递增外放射治疗的基础上加用新辅助去势治疗的应用价值［20］。结果显示，两者联合治疗能显著提升患者的总存活率，可能使高危局限性前列腺癌患者生存获益。

2.2 前列腺癌生化复发患者的治疗

一项来自意大利的单中心回顾性研究纳入接受68Ga-PSMA-PET/CT检查的207例前列腺癌根治术后生化复发患者，分别探讨了早期生化复发与晚期生化复发患者的PSA水平与68Ga-PSMAPET/CT阳性率之间的关系［21］。结果发现，对于早期生化复发的患者，即使在接受68Ga-PSMA-PET/CT检查时PSA水平较低，阳性率依旧很高，并且PSA水平越高阳性率越高（63%～93%），故早期生化复发患者接受68Ga-PSMA-PET/CT有较好的获益；而PSA低于0.5 ng/mL的晚期生化复发患者68Ga-PSMA-PET/CT阳性率低于40%，故晚期生化复发患者接受68Ga-PSMA-PET/CT获益可能相对较小。另外一项来自荷兰的研究报道了小型PSMA探针在引导机器人辅助挽救性前列腺癌手术中的应用［22］。研究纳入21例RARP术后或根治性放疗后生化复发的患者采用小型PSMA探针引导下的挽救性RARP。结果提示小型PSMA探针的检测灵敏度和特异度分别为86%和100%；术后14例患者PSA下降超过50%，4例患者获完全生化缓解，提示小型PSMA探针引导的挽救性RARP有较好的应用前景。

2.3 CRPC患者的治疗

一项来自韩国的前瞻性研究评估了［177Lu］Ludotadipep（177Lu标记的PSMA放射性配体）治疗18F-PSMA-PET/CT阳性的转移性CRPC患者的疗效［23］。该研究中，18例转移性CRPC患者在治疗前先接受18F-PSMA-PET/CT检查筛选阳性后分为三组，分别接受50、75、100 mCi剂量的［177Lu］Ludotadipep治疗。结果显示，50 mCi组40%的患者PSA部分缓解，60%的患者PSMA-PET/CT显示无疾病进展；75 mCi组33%的患者PSA部分缓解，全部患者PSMA-PET/CT显示无疾病进展；100 mCi组33%的患者PSA部分缓解，其余患者PSMA-PET/CT显示无疾病进展。所有患者中出现恶心2例，无治疗相关死亡病例。可见［177Lu］Ludotadipep治疗转移性CRPC是一种有广阔应用前景的新方案。

3 前列腺癌患者预后的评估

基于分子标志物、影像学等前列腺癌预后评估的研究也是会议热点之一。一项来自意大利的回顾性研究揭示了前列腺癌根治术后组织标本中AR-V7在预测未经治疗的非转移性前列腺癌患者发生疾病进展的作用［24］。结果发现，在患者未接受新辅助去势治疗前，AR-V7阳性与前列腺癌危险度分级呈正相关，同时AR-V7还可以预测术后生化复发与影像学进展。一项来自韩国的单中心回顾性研究通过分析231例前列腺癌根治术前行mpMRI患者的生化复发情况发现，PI-RADS评分为4～5分是中低危前列腺癌患者术后生化复发的预警因素［25］。一项来自意大利的多中心回顾性研究报道了靶向穿刺阳性针数百分比对前列腺癌根治术后生化复发的预测价值［26］。结果发现，穿刺结果ISUP分级为4～5级的患者术后生化复发的可能性随靶向穿刺阳性针数百分比增加而升高。

一项来自日本的多中心研究探讨了前列腺癌根治术标本阳性切缘的长度及Gleason评分预测患者术后生化复发的价值［27］。该研究纳入1013例术前未接受新辅助或辅助治疗的前列腺癌患者。结果发现阳性切缘长度不小于5 mm和阳性切缘处Gleason评分为4～5分是根治性前列腺切除术后生化复发的危险因素。一项来自美国的研究发现，患者在生化复发时接受PSMA-PET/CT检查，检查阴性者相比阳性者3年无临床复发生存更佳（HR=2.7，P=0.001），同时PSMA-PET/CT发现阳性病灶的患者接受转移灶靶向治疗（如立体定向放疗消融）可以获得更好的无进展生存［28］。有研究对美国国立综合癌症网络数据库中的高危前列腺癌数据分类并分析预后，按PSA高于20 ng/mL、cT3a期、Gleason评分4～5分将2004—2018年行前列腺癌根治术的非转移性高危前列腺癌患者分为三组，研究三种因素对预后评估价值［29］。结果提示，PSA高于20 ng/mL和cT3a期患者的预后优于Gleason评分4～5分患者。

4 结语

2022 年泌尿外科领域的三大国际学术盛会上关于前列腺癌的研究，在基于新型分子生物标志物运用在前列腺癌的早期筛查、联合影像学检查和前列腺穿刺诊断、前列腺癌的治疗和预后评估等方面有较多突破，并体现出较传统诊疗手段的优势；基于PSMA-PET/CT的影像学研究不断深入，其临床应用将由术后复发的诊断逐渐向其他领域延伸，如在不同阶段前列腺癌诊断中的应用，在疾病后续治疗、预后评估及随访中的应用等；对于CRPC发病机制的研究深入也将给晚期前列腺癌患者带来更多有效的新治疗方式。

志谢研究得到浙江省重点研发计划（2023C03073）支持

AcknowledgmentsThis work was supported by Zhejiang Provincial Key R&D Program (2023C03073)

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

Conflict of InterestsThe authors declare that there is no conflict of interests

©The author(s) 2023.This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 License (https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)