朱玲从“虚、郁、瘀”论治高龄复发性流产

吴昱瑛， 张兆萍 （指导：朱玲）

（1.广州中医药大学研究生院，广东广州 510405；2.广州中医药大学第一附属医院，广东广州 510405）

高龄复发性流产是指≥35 岁的女性发生连续2次或2次以上在妊娠28周之前的胎儿丢失，包括连续发生的生化妊娠[1]。复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）的发病率约为1%～5%，且在逐年上升[2]。《中国高龄不孕女性辅助生殖临床实践指南》将≥35 岁定义为女性生殖高龄的分界线[3]。≥35岁的女性的自然流产发生率显著升高，妊娠率和活产率显著下降。随着“二孩—三孩”生育政策的实施，晚育、高龄再生育女性人数增加，高龄RSA 的发病率也随之上升。21～35岁是女性最佳的生育年龄[4]，35岁以后的女性卵巢储备功能下降，生育力下降，故高龄为RSA 发生的危险因素[5]。RSA 病因复杂，主要包括遗传、免疫、易栓、解剖及内分泌因素等，其治疗较棘手，且部分治疗措施的疗效及安全性尚存在争议，是目前妇产科界面临的治疗挑战。

RSA 可归属中医学“滑胎”“数堕胎”等范畴，病名首见于《诸病源候论》之“妊娠数堕胎候”专论。对于高龄RSA 女性，如何提高受孕成功率，同时有效改善卵巢储备功能、提高生育力，已受到越来越多学者的关注。中医药在改善卵巢储备功能、提高生育力等方面具有独特优势。朱玲教授师承全国名中医、岭南罗氏妇科诊法代表性传承人罗颂平教授，是岭南罗氏妇科第四代主要传承人，已致力于中医药改善卵巢储备功能和生育力的临床和基础研究多年。该团队前期的研究[6-7]发现，补肾填精中药能改善卵巢储备功能，其机制可能与上调Notch 信号通路以促进卵巢生殖干细胞的干性维持及表达有关。临床上，朱玲教授继承了岭南罗氏妇科在调经、种子、安胎方面的独特优势和特色，在高龄RSA 的诊治上积累了丰富的临床经验，认为RSA 的病机特点为“虚、郁、瘀”，具体表现为：肾精不足，阳明脉衰；内伤情志，肝气郁结；屡堕致瘀，血行不畅。现将朱玲教授诊疗高龄RSA的经验整理总结如下。

1 肾精渐衰，阳明脉衰，孕育力下降是高龄女性的生理病理特点

《素问·上古天真论》曰：“女子七岁，肾气盛，齿更发长。二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子。……五七，阳明脉衰，面始焦，发始堕……故形坏而无子也。”该段论述揭示了女性生殖功能从发育到逐渐衰竭的过程。肾为先天之本，肾精乃生命之本原，可化生元阴元阳，为脏腑阴阳之根本。五脏六腑之精，脾胃运化的水谷之精，皆藏于肾，经肾之气化，方可再为脏腑所用，而肾精又有赖于后天脾胃运化之精的充养。《黄帝内经》的生殖理论突出了肾精在化生天癸、促进生殖器官发育成熟中发挥的至关重要作用，同时指出了女性生殖轴机能衰老的过程始于阳明脉衰，进而发展至三阳脉衰、太冲脉衰少，最终至天癸竭。女性以“五七”为分水岭，高龄女性年逾“五七”，肾中精气由盛而衰。“阳明脉衰”，一是指气血生化乏源，二是指脾胃运化失常，导致先天失养，天癸失资，冲任不固，血海空虚。“肾者主水，受五藏六府之精而藏之”，肾为脏腑功能活动之根本，肾衰则其余脏腑皆衰，生殖之精和全身脏腑功能衰弱，生殖机能随之衰退。

现代医学认为，高龄女性生育力下降的实质是卵细胞的数量和质量下降。研究[8]表明，肾中精气的盛衰影响卵细胞的数量和质量。与“三七”“四七”女性相比，“五七”后女性的肾精不足证候积分逐渐增加，其血清促卵泡激素（FSH）水平逐渐升高，血清抗缪勒氏管激素（AMH）、窦卵泡（AFC）、获卵率、优卵率、受精率、优胚率及妊娠率水平逐渐降低，表明肾精变化已影响卵细胞的数量和质量，其途径可能与线粒体异常、卵细胞染色体的分离异常、细胞凋亡、卵母细胞的能量代谢障碍等有关[8-9]。

朱玲教授基于高龄女性的生理病理特点，结合自身临床经验，认为高龄RSA 的根本病机为肾精不足，阳明脉衰，治疗当以补肾健脾、疏肝解郁、养血活血为基本大法。

2 高龄复发性流产的病机特点为“虚、郁、瘀”

2.1 虚—肾精不足，阳明脉衰肾主封藏，肾为天癸之源，冲任之本，肾主系胎。高龄女性肾精渐衰，肾之封藏功能受损，天癸乏源，冲任不固，系胎无力，则胎元难固。阳明经为多气多血之经，女子经、孕、产、乳等生理功能均以耗亏气血为主，故女子衰老以阳明脉衰为始。阳明为“水谷气血之海”，天癸的充盛源于肾中先天之精，有赖于后天水谷精微的滋养。阳明经在腑为胃，在脏为脾。脾胃为后天之本，气血生化之源。若胃中水谷盛，脾胃健运，先后天互资，肾精充盛，则天癸得资，生殖机能旺盛。冲脉隶于阳明，任脉主胞胎，冲任互相维系，阳明气血旺盛，则冲任得以充养、气血调和，胞宫之行经、孕育之生理功能得以正常运行。因高龄女性肾精不足、阳明脉衰之生理特点，肾-天癸-冲任-胞宫轴运作易致失常，胞宫难以受孕，或既孕却胎无所系、胎失所养，出现胎漏、胎动不安，甚者数堕胎。故肾精不足、阳明脉衰、气血不充是高龄RSA的根本病机。

2.2 郁—肝气郁结，气机不畅RSA“屡孕屡堕”“应期而堕”的疾病特点，加上现代女性承受着来自社会、工作、家庭的多重压力，导致高龄RSA 妇女多敏感悲观，容易出现焦虑、紧张、抑郁的情绪。这些不良情绪可致女性情志不畅、肝气郁结。女子以肝为先天，以血为用。肝藏血，肝血有余则冲任二脉得充，肝肾精血同源，肾水生肝木，肾精肝血荣损与共，肝肾调和，则胞宫藏泄有序，月月如期，胎孕正常；肝主疏泄，为气机升降调畅之枢，肝气条达，则气机调畅，胞宫才能正常行使其生殖功能。屡堕可伤血，而血之源乃肾精所化、脾运所生。肾水亏虚，脾失健运，阴血不充，肝失所涵，肝血不足，冲任空虚，孕后胚胎失养，终致堕胎。高龄RSA 其病机之本在脾肾，与肝密切相关。

2.3 瘀—瘀阻胞宫，冲任损伤高龄女性正气虚弱，情志不遂，而肾、肝、脾等脏腑功能失调所致的痰、热、瘀等有形之邪，可郁于胞宫而成癥瘕。随着年龄的增长，高龄女性盆腔包块、子宫肌瘤或内膜病变等的发生率也升高，影响子宫内膜容受性，从而增加流产的风险[10]。而反复流产造成的瘀血滞留胞宫、胞脉、胞络，或多次宫腔操作直接损伤冲任、胞宫，导致冲任气血运行不畅。瘀阻胞宫，母体难以摄精成孕，或孕后新血难生，血海不充，无以养胎；瘀阻气机，冲任失调，胎元不固，最终皆可致流产。已有研究[11]发现，血栓前状态（prethrombotic state，PTS）是RSA发生的重要因素之一，约1/3的RSA患者具有血栓前状态，而女性随着年龄增加，PTS发生的风险也在逐步升高，35 岁以上女性可疑PTS 筛查的阳性率可达45.12%。血栓前状态造成的高凝状态，使子宫胎盘血流动力学改变，形成微血栓，最终导致流产。可见，血栓前状态与中医之血瘀有着高度相似性和相关性。

3 补虚固本、解郁活血是高龄复发性流产的治疗大法

3.1 补肾填精，调补阳明，缓肾精之衰，强后天之本高龄RSA 女性其病之本为肾精不足，阳明脉衰，治疗当补肾填精，健脾益胃，益气养血，预培其损。岭南罗氏妇科诊治疾病具有脾肾并重、先后天兼顾的特点，朱玲教授作为岭南罗氏妇科传承人，尤其重视脾肾之间的相辅相成对稳固胎元的作用[12-13]。朱玲教授治疗高龄RSA选方常以补肾固冲丸（由菟丝子、续断、阿胶、鹿角霜、巴戟天、杜仲、当归、枸杞子、党参、白术、砂仁、熟地黄、大枣等药物组成）为基础方灵活化裁，以达补肾健牌、益气养血、固摄冲任之功。

对于以肾虚为主的高龄RSA 女性，多以左归丸、归肾丸等加减以补肾填精，其加减如下：偏阴血不足者佐熟地黄、紫河车等补肾益精，偏阳虚者佐菟丝子、续断、桑寄生等以温肾助阳，偏脾虚者合四君子汤健脾益气，力求脾肾兼顾，气血双补，阴阳调治。若需防熟地黄等滋腻碍胃，可配伍岭南特有之广藿香、新会陈皮、化州橘红等以化湿、理气、祛痰，使之补而不燥，滋而不腻，又可和胃安胎。临证用药喜以菟丝子、党参为君。菟丝子辛甘性平，且其蔓延生长于草木之上，具有善吸他物之气以自养的特点，可助胎元承袭其母之气化。党参性味甘平，《本草正义》认为其具有“健脾运而不燥，滋胃阴而不湿”的特点，用之健脾益气养血，同时又无滋腻、刚燥之弊。菟丝子、党参二味合补肾脾，从先天以固胎元，从后天以养胎体。阴虚内热者可酌加女贞子、墨旱莲、黄芩等；大便干结者改用淮山药取代茯苓；口干唇燥者，以太子参易党参，去白术加石斛、沙参以生津润燥。朱玲教授临证治疗高龄RSA，审因辨证，用药灵活，但总归不离补肾填精，调补阳明，健运脾胃，益气养血，以后天资先天，先后天共调之大法。

3.2 解郁活血，调和气血，疏肝气之郁，调气血之畅肾精肝血，荣损与共。同时，肝主疏泄，肾主封藏，生殖之精有规律地疏泄有赖于肝肾藏泄互用。基于高龄RSA“郁”“瘀”之病机，朱玲教授认为，欲补脾肾、益气血，需同时重视疏肝气、解郁结、化血瘀。气机通调，枢机转动，脾胃气机得振，才能化生气血源源不断，为其后补肾填精、固本培元奠定基础[14]。《傅青主女科》言：“夫养胎半系于肾水，然非肝血相助，则肾水实有独力难支之势，故保胎必滋肾水，而肝血断不可不顾。”针对高龄RSA之“郁”“瘀”，治疗多以疏肝活血、益气养阴为法，常用香附、柴胡、枳壳、合欢花等疏肝解郁、宁心安神之品，郁开则木不克土，肝平则火不妄动；加党参、白术可使行气不耗气，在熟地黄、当归、白芍滋补阴血的基础上，使行气不伤阴血；加砂仁等健脾开胃之品可使水精四布。疏肝之郁即开肾之郁，补肝阴、滋肾精，肝肾之气舒则其精畅通，肝肾之精旺而水利，肝肾润泽，气血冲任调和，则胞胎自荣。对于宿有癥瘕且血瘀甚而症见经行不畅、腹痛、腰酸坠胀者，治疗多以益气和血、补肾活血为法，经期可选桂枝茯苓丸合理冲汤（黄芪、党参、白术、山药、鸡内金、知母等）以散结消癥、调经祛瘀，排卵或妊娠后则以寿胎丸为主以健脾固肾安胎，辨证佐以橘核、荔枝核、丹参、鸡血藤等理气行滞、养血活血之品。

3.3 选用膏方，持之有效，养冲任之虚，筑胎元之源高龄RSA 病因复杂，达到再生育的治疗难度大、周期长，而膏方具有便携、口味较佳、适宜长期服用的特点，故朱玲教授临床上常根据辨证佐用不同膏方治疗，以增强患者依从性，提高疗效。膏方有平调气血阴阳、补虚扶正、调理脏腑之功，对于高龄RSA 的治疗尤宜。岭南罗氏妇科根据岭南地区的气候特点、女性体质差异等，三因制宜，创制适合不同季节服用的岭南四季膏方[15]。根据RSA女性肾脾虚之本，在备孕阶段多选用以归肾丸为基础方的种子膏方，调和阴阳；而受孕后则可采用以寿胎丸合四君子汤加减为基础方而制成的安胎膏方，处方配伍注重补肾健脾。

3.4 孕后安胎，养胎固胎，固胞宫之安宁，助胎气之长养朱玲教授在重视对高龄RSA 孕前调理的同时，也强调孕后早安胎，关注患者停经后是否出现阴道流血、腹痛、腰酸等症状，即使未出现先兆流产征象，也需积极安胎治疗，定期复查，密切随访，一般治疗至妊娠12 周，或超过既往最长的流产孕周。孕后安胎首选寿胎丸配合中成药助孕丸、滋肾育胎丸等，可配伍四君子汤，以达健脾养血、固肾安胎之功。根据患者肝郁血瘀的病机特点，酌加疏肝、宁心、固涩之品，如合欢花、素馨花、钩藤、酸枣仁、金樱子、覆盆子等，同时可稍佐丹参、鸡血藤等平和之养血活血药。

4 病案举例

患者陈某，女，39 岁。患者因“反复自然流产3 次”于2020 年3 月12 日初诊。患者于2006、2012 年各剖宫产一女，2014 年、2015 年均于孕8+周时因胎儿停止发育（简称“胎停”）行清宫术，2020年生化妊娠1次，现有强烈生育三胎愿望，故前来求治。

患者既往月经不规律，16 岁月经初潮，周期35 ～60 d，经期4 ～6 d，量少，色暗红，有血块，无痛经、腰酸等。末次月经（LMP）：2020 年1 月25 日，3 d净，量偏少，有血块。刻下症见：精神一般，纳一般，眠欠佳，多梦，大便溏，小便调，无口干口苦。舌暗红，苔白，脉细。辅助检查：2019 年7 月查封闭抗体阴性，抗心磷脂抗体、抗精子抗体、配偶精液检查、夫妻染色体检查未见明显异常。西医诊断：复发性流产。中医诊断：滑胎（辨证分型：肾虚肝郁血瘀，气阴不足）。治法：补肾健脾，益气养阴，疏肝活血。用药采用膏方治疗。主要药物组成如下：熟地黄50 g，山药60 g，酒山茱萸肉30 g，盐菟丝子60 g，女贞子60 g，墨旱莲50 g，续断片30 g，地骨皮25 g，白芍30 g，茯苓15 g，白术20 g，北沙参30 g，玉竹30 g，香附10 g，砂仁10 g，巴戟天25 g，知母20 g，鸡血藤30 g，丹参20 g，五指毛桃30 g，芡实30 g，玫瑰花15 g，佛手10 g，陈皮15 g 等，以上药物熬制后收膏，1 剂。每次一汤匙，温水调服，每日1 ～2次。

2020年4月7日二诊。LMP：2020年3月25日，4 d 净，量偏少，有血块。患者诉情绪焦虑，纳眠可，二便调。舌尖红，苔白，脉细。期间外院就诊予阿司匹林肠溶片治疗，每次25 mg，口服，每日3次。2020年3月16日辅助检查结果提示：抗核抗体（ANA）阳性，胞浆颗粒型阳性；凝血四项、抗心磷脂IgA 抗体、抗双链DNA（ds-DNA）抗体、狼疮抗凝物（LA）、甲状腺功能七项、抗ENA 抗体谱等未见明显异常。辨证属肾虚肝郁血瘀，治以滋肾疏肝活血之法。采用汤剂治疗，药物组成如下：太子参20 g，女贞子15 g，墨旱莲15 g，菟丝子15 g，丹参15 g，茯苓15 g，白术15 g，炙甘草10 g，黄芩10 g，北柴胡10 g。共7 剂，每日1 剂，水煎，取药汁约250 mL，分早晚两次于饭后温服。配合口服中成药益肾活血丸、助孕丸，均每次6 g，每日3次。

2020年5月31日三诊。LMP：2020年5月25日，6 d 净，经量较前增加，色暗红，血块减少。诉口干，精神压力较大，纳眠一般，二便调。舌红，苔薄黄，脉细弦。辅助检查：2020年5月4日复查ANA、胞浆颗粒型，皆转阴。用药采用膏方治疗，药物组成同初诊膏方。同时配合口服中成药坤泰胶囊，每次4粒，每日3次。嘱监测基础体温（BBT），于排卵期同房。2020 年7 月监测到基础体温为双相，高温相15 d，嘱口服中成药助孕丸，每次6 g，每日3 次；坤泰胶囊，每次4 粒，每日3次。

2020年9月6日四诊。LMP：2020年8月6日，3 d 净，量色质可。自测尿妊娠试验阳性。刻下症见：精神紧张，无腹痛，无阴道流血，无腰酸，无肛门下坠感，纳可，眠差，多梦，二便调，口干。舌暗红，苔白，脉细滑。辅助检查结果提示：妊娠三项中的人绒毛膜促性腺激素（β-HCG）760.8 U/L；凝血四项：血浆凝血酶原时间（PT）9.9 s（正常参考值为10.5 ～13.5 s），活化部分凝血活酶时间（APTT）21.4 s（正常参考值为22.5 ～34.0 s）；同型半胱氨酸、抗核抗体、抗磷脂综合征六项、妊娠甲状腺功能三项未见明显异常。子宫附件彩超结果提示：（1）宫内小囊状暗区（大小约13 mm×5 mm），早期妊娠可能；（2）盆腔积液（约41 mm × 18 mm）。辨证为肾脾不足、肝郁血瘀，治以补肾健脾、疏肝活血之法。采用汤剂治疗，药物组成如下：紫河车5 g，菟丝子15 g，续断15 g，陈皮50 g，炙甘草10 g，干石斛10 g，丹参15 g，太子参20 g，合欢花10 g。共7 剂，每日1 剂，煎服法同前。配合口服中成药助孕丸，服法同前。皮下注射那屈肝素钙（4 100 U/支，每日1 支），每日1 次。

2020 年9 月29 日五诊。孕7+周。刻下症见：睡眠较前好转，诉腹胀，偶有恶心呕吐，食纳一般，口中泛酸，大便干，小便可，口干。舌暗红，苔白，脉滑。辅助检查：2020 年9 月21 日行妊娠三项检查，β-HCG 为78 127 U/L。2020 年9 月22 日行子宫附件彩超，结果提示：（1）宫内妊娠约7 周，可见心管搏动；（2）盆腔积液（约46 mm × 16 mm）。采用汤剂治疗，药物组成如下：菟丝子15 g，续断片15 g，桑寄生20 g，覆盆子15 g，枸杞子15 g，墨旱莲15 g，女贞子15 g，党参片15 g，太子参20 g，陈皮5 g，炙甘草10 g，麸炒白术15 g。共7 剂，每日1 剂，煎服法同前。配合口服中成药助孕丸，服法同前。继续皮下注射那曲肝素钙，用法与用量同前。期间密切监测患者凝血功能、免疫指标及有无阴道流血等情况。继续上述治疗方案至孕12 周，后定期产科产检，孕期平稳。患者于2021年5月6日足月剖宫产一健康女婴，母婴平安。

按：本病案患者具有三大特点：一为高龄有再生育需求，前来求诊时已39 岁；二是不良孕产史，于孕8+周时因胎停行清宫术2 次，生化妊娠1 次；三是来诊时观其情绪紧张焦虑，诉平素工作压力大，且多次胎停清宫，肝郁血瘀，气血失调。该患者年逾“五七”，肾中精气不足，阳明脉衰，气血不充，冲任失养，平素月经延期后错，卵泡质量下降，虽能成孕，但胎元不健，胎孕难系，故屡孕屡堕，应期而堕。RSA 女性因既往流产的创伤以及再孕后流产的高风险，易造成一系列的心理问题，以焦虑和抑郁最为常见[16]；而焦虑和抑郁可致患者肝气郁结。肝肾同源，肝郁则肾亦受累，肝郁而气必不宣，则胎无血荫，肾难独任，且肝失疏泄，气机不畅，气滞而血不行，加重屡孕屡堕引起的瘀血内生。本病案患者符合现代高龄RSA女性“虚、郁、瘀”之病机特点。

该患者首诊时屡孕屡堕，肾脾大伤，多次流产、清宫致瘀血滞留胞宫，且已年过“五七”，高龄生育压力较大，情绪紧张焦虑，肝气郁结不舒，气不行而血脉不通。此时治疗以补肾健脾、疏肝解郁、固本调经为先，采用熟地黄、酒山茱萸肉、菟丝子等补肾益精，太子参、茯苓、白术健脾益气及培脾补肾，配以北柴胡、佛手、香附等疏肝理气，丹参、鸡血藤等活血调经，以使肝气得舒，脾胃气机和畅，水精四布，血海充盛，先后天共同调治。期间辨证选用膏方、中成药穿插治疗，简便有效，以提高患者治疗的依从性。经3 个月经周期的调治后，患者月经周期、经色、经量均大有改善，基础体温呈双相，摄精成孕。四诊时患者已顺利受孕，孕后虽无阴道出血、腰酸等症状，但需“预培其损”，以免胎元殒堕。确定妊娠后，仍需补肾安胎、固摄冲任以确保妊娠成功，故采用寿胎丸合四君子汤加减治疗。同时考虑患者肝郁血瘀的病机特点，加强对患者的心理疏导，并适当配伍合欢花、丹参等疏肝活血之品。因妊娠初期阴血下行以养胎元，常表现阴分不足，故常于基本方中加入养阴药。患者舌质红，阴虚口干，以女贞子、墨旱莲、黄芩滋阴清热而不伤胎，石斛、沙参等养阴生津，加五味子、覆盆子益肾阴而生津，又取种子安胎之意。之后患者出现恶阻症状，则佐以陈皮、砂仁等健脾和胃、降逆止呕，疗效较好。此外，考虑到抗核抗体的阳性率随着年龄增长呈逐渐升高趋势[17]，且患者孕前检查提示抗核抗体阳性，孕后查凝血指标提示高凝状态，孕前外院已予口服阿司匹林，故孕后我院加用皮下注射那屈肝素钙治疗。研究[18]表明，高龄RSA患者使用阿司匹林以及低分子肝素治疗后，其抗体清除率可得到提升，胎盘微循环得以改善，流产率降低，并且不良反应较少，从而发挥一定保胎效果。本例高龄RSA 患者的治疗充分发挥了中医药调经、助孕、安胎的优势，治疗过程中，结合病情灵活运用西药，终获良效。