经典名方苏合香丸治疗中风临床精准定位研究的专家问卷调查

熊雪娇 刘婷婷 秦明臻 赖新星 高 颖

(1 北京中医药大学,北京,100029; 2 北京中医药大学东直门医院,北京,100700; 3 北京中医药大学中医脑病研究院,北京,100700)

脑卒中是全球范围内第二大疾病致死致残原因,更是我国居民死亡的首位病因[1-2]。脑卒中后遗留的肢体、言语等障碍严重影响患者的生命质量,同时造成了巨大的社会及医疗负担[3]。脑卒中包括出血性脑卒中和缺血性脑卒中,在中医学中属于“中风”范畴。中医药具有多成分、多靶点的疗效优势,已被广泛应用于中风的临床诊疗全过程。苏合香丸作为治疗中风的经典名方,历史悠久,应用广泛。苏合香丸最早见于《外台秘要》卷13引《广济方》,原名吃力伽丸,至宋代《太平惠民和剂局方》始改称苏合香丸,并沿用至今[4-5]。然而,在现代中风诊疗体系背景下,苏合香丸的临床疗效优势尚不明确,药品说明书中对于苏合香丸适应证、禁忌证、疗程、不良反应等描述均较为模糊,临床定位不清,严重阻碍了临床精准、规范用药。因此,亟须开展研究以明确苏合香丸的疗效特点、适用人群及安全性,实现临床精准定位,获得高质量临床证据以更好地指导临床用药,充分发挥苏合香丸的临床价值。

本团队长期深耕于中药临床定位研究模式探索,前期已构建以“系统评估-精准定位-高级证据”为核心,层层递进的中药临床定位“两维三阶”研究模式。“系统评估”是整个研究模式的基石,通过总结分析古今文献、挖掘临床一线专家临证经验以初步明确中药潜在疗效优势,完成经典名方的“系统评估”,为优化下一阶段真实世界研究设计、开展随机对照试验获得高质量证据提供重要依据[6]。本研究以经典名方苏合香丸为案例,在苏合香丸治疗中风临床精准定位总体研究思路的框架下,重点围绕第一阶段“系统评估”中临床专家问卷调查结果进行分析与讨论。通过分析问卷调查数据,深入挖掘临床专家诊疗经验与集体智慧,梳理苏合香丸关键临床问题,有力支撑下一阶段真实世界研究方案设计。

1 资料与方法

1.1 专家问卷研制与设计

1.1.1 问卷基本结构 问卷包括卷首语、填写说明、专家基本信息表、主体问卷4部分。主体问卷采用半开放式答题方式,既包含了直接提供的指标作为参评因子,各位专家可根据自己的临床经验或研究心得作出选择;同时,部分问题预留空白,供各位专家补充不同意见。

1.1.2 问卷基本内容 主体问卷将围绕苏合香丸临床适用人群、药物安全性2个维度展开调查。本次问卷调查所涉及的临床问题由研究团队在前期文献研究及内部反复探讨的基础上最终确定,同时采用Likert五分量表形式对各临床问题重要性进行分级与赋值,分值从高到低依次为“非常重要(5分)”“较重要(4分)”“一般重要(3分)”“较不重要(2分)”“非常不重要(1分)”。

1.2 专家遴选范围及方法 根据研究目的,遵循代表性、权威性和多学科相结合的专家遴选原则,确定专家遴选条件如下：以从事神经病学专业领域、具有副高级以上职称、临床经验丰富的中西医专家为主,同时邀请部分中医科、心内科、重症医学科等苏合香丸主要应用科室、临床经验丰富的专家参与本次调研。另外,充分考虑专家分布的地域性,本次问卷发放尽量覆盖全国范围,以使参加问卷调查的专家具有较广泛的代表性。

1.3 统计学方法 运用Excel软件进行数据管理,问卷数据录入采用双人独立录入,经数据一致性核对后锁定数据库。采用SPSS 26.0统计软件进行数据分析。1)专家基本情况采用描述性统计分析方法进行分析。2)专家意见协调程度的观察指标采用变异系数(Coefficient of Variation,CV)进行评价,其数值越小,表明各专家间意见的分歧程度越小。通常认为,CV<25%表示专家间一致性较高。3)专家意见集中程度的观察指标采用均数、满分比进行评价,其数值越大,表明该条目重要程度越高[7]。4)统一对多项选择数据进行多重响应分析,采用χ2检验、Pearson相关性分析等统计方法分析各问题间的相关关系,采用独立样本t检验及单因素方差分析进行人口学变量的差异比较。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 问卷回收情况及专家情况 苏合香丸专家问卷调查于2021年8月至2021年10月在全国范围内开展,采用线上线下问卷相结合的调查方式,共计发放问卷250份,回收问卷231份,应答率92.4%。

共计231名专家参与本次问卷调查,受访专家覆盖全国23个省市各级医院。专家所从事的研究领域涵括神经科、综合内科、心内科、重症医学科等方向,涉及西医、中医/中西医结合等多方面。受访专家均为中高级职称,临床经验丰富,75.7%的专家工作年限超过10年。见表1。

表1 受访专家基本情况

2.2 临床应用情况 根据问卷结果反馈,受访专家对苏合香丸普遍较为熟悉。在所有调研专家中,29.4%的专家对苏合香丸非常熟悉,但总体来说,临床专家应用苏合香丸的频率偏低,仅有16.9%的专家在临床工作中常用苏合香丸。见表2。

表2 苏合香丸临床应用情况

2.3 临床问题重要性分析 对苏合香丸各临床问题重要性分析发现：条目1、2、3均数高,CV较低,专家意见集中度及协调度高,专家普遍认为苏合香丸的临床适用诊断、禁忌证、适用阶段等问题较为重要;条目10、11、12专家意见集中程度较低,协调程度尚可,专家普遍认为苏合香丸临床应用中具体的急性卒中Org 10172治疗试验(Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment,TOAST)、牛津郡社区卒中计划(Oxfordshire Community Stroke Project,OCSP)分型及美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale,NIHSS)评分等问题相对不重要;上述临床问题专家意见的CV为19.8%～26.73%,各专家间意见协调程度尚可。见表3。

表3 苏合香丸临床问题重要性

2.4 临床适用人群

2.4.1 苏合香丸中医适应证 1)中医适应证：认为中风-中经络证是苏合香丸中医适应证的专家人数最多,占总专家人数的82.3%,其次为中脏腑-阴闭证(70.6%)、中脏腑-脱证(44.6%)、中脏腑-阳闭证(44.2%)。另有2位专家提出不同意见,认为临床中出现窍闭神昏的患者亦可使用苏合香丸。见图1。不同专业在苏合香丸中医适应证的选择上差异无统计学意义(P=0.74)。

图1 苏合香丸中医适应证

2)各项中医症状参考价值分析：a.专家普遍认为“神志昏蒙”对临床应用苏合香丸的参考价值最高。此外,“头昏头晕”“神情呆滞”“头闷痛”等与神志相关的症状专家意见集中度及协调度较高。b.“滑苔”“厚苔”“二便自遗”等中医症状均值低,CV较高,专家意见集中度及协调度低。c.针对上述临床问题,专家意见的CV波动在22.24%～27.67%,各专家间的意见协调程度一般。d.所有症状条目中,“二便自遗”CV最高。见表4。

表4 各项中医症状对于临床应用苏合香丸治疗脑卒中的参考价值

不同专业背景的专家对“二便自遗”的参考价值评分差异有统计学意义(P=0.005),西医专家本条目评分显著高于中医/中西医结合专家。

2.4.2 苏合香丸西医适应证 1)临床适用诊断：根据调查结果显示,97.4%的专家认为苏合香丸适用于缺血性脑卒中,93.9%的专家认为出血性脑卒中也可使用苏合香丸。另有1位专家提出昏迷患者临床亦可应用苏合香丸。见图2。

图2 苏合香丸西医适应证(适用诊断、阶段及NIHSS区间)

2)临床适用阶段：认为苏合香丸适用于脑卒中恢复期的专家人数最多,占总人数的87.0%。其次为急性期(79.7%)。74.5%的专家认为苏合香丸适用于脑卒中后遗症期。见图2。

3)NIHSS评分：231位受访专家中,有31位(13.4%)专家认为苏合香丸临床应用不需考虑NIHSS评分。63.6%的专家认为NIHSS区间在4～20分的人群更适合使用苏合香丸,42.9%的专家认为苏合香丸更适合NIHSS评分≥21分的患者,认为NIHSS评分≤3分为苏合香丸临床适用区间的专家人数最少(34.2%)。见图2。

4)缺血性脑卒中OCSP分型：225位(97.4%)专家认为苏合香丸适用于缺血性脑卒中,45位(19.5%)专家认为临床应用苏合香丸不需要考虑OCSP分型。分析受访专家意见,认为苏合香丸适用于部分前循环梗死型的专家人数最多(61.9%),其次是后循环梗死型(55.0%)和完全前循环梗死型(51.5%),接近半数专家认为腔隙性梗死型(48.5%)也适用于苏合香丸。见图3。

图3 苏合香丸与脑卒中临床分型

5)缺血性脑卒中TOAST分型：在231位受访专家中,认为苏合香丸临床应用于缺血性脑卒中时需要考虑TOAST分型的专家共计183位(79.2%),6位(2.6%)专家认为苏合香丸不适用于缺血性脑卒中,另有42位(18.2%)专家认为临床应用苏合香丸不需要考虑TOAST分型。分析受访专家意见,认为苏合香丸适用于心源性栓塞型的专家人数最多(61.9%),其次为大动脉粥样硬化型(58.9%)、小动脉闭塞型(57.1%)、有其他明确病因型(41.1%),认为苏合香丸适用于不明原因型的专家人数最少(18.6%)。见图3。

6)出血性脑卒中病因分型：在231位受访专家中,因2位专家本题数据缺失,本题有效数据共计229例,其中有14位(6.1%)专家认为苏合香丸不适用于出血性脑卒中。按专家对苏合香丸治疗脑出血病因类型的支持度排序,统计如下：血管结构性损伤(75.5%)、高血压(75.1%)、系统性疾病(57.6%)、淀粉样脑血管病(46.7%)、药物(34.5%)、未知原因型脑出血(19.2%)。见图3。

2.4.3 苏合香丸干预时点及最佳疗程 1)干预时点：对回收数据进行分析,61.0%的专家认为发病<12 h即可应用苏合香丸,超过三成的专家认为可在发病48～72 h(35.5%)、发病3～7 d(33.8%)、发病12～48 h(33.3%)启动苏合香丸干预,有21.2%的专家认为发病>7 d可以开始使用苏合香丸。见图4。

图4 苏合香丸干预时点

2)干预疗程：对于苏合香丸的最佳干预疗程,各位临床专家持有不同意见。认为苏合香丸最佳干预疗程为7～14 d的专家比例最高,占总人数的35.1%,其次为>14 d(26.0%)、<3 d(23.4%),认为干预疗程在3～7 d的专家比例最低(15.6%)。见图5。

图5 苏合香丸最佳干预疗程

2.5 药物安全性

2.5.1 苏合香丸禁忌证 在全部231位调查专家中,近八成专家认为妊娠患者(79.2%)、对苏合香丸过敏或有严重不良反应病史者(78.8%)不适宜使用苏合香丸,半数以上专家认为严重肝、肾功能损伤者(69.3%)、合并严重循环系统、造血系统疾病者(55.0%)不宜使用苏合香丸,39.4%的专家认为严重心动过缓者不宜使用苏合香丸。见图6。

图6 苏合香丸禁忌证及不良反应

2.5.2 苏合香丸不良反应 在全部231位调查专家中,37位(16.0%)专家认为长期服用苏合香丸不存在安全性风险,194位(84.0%)专家认为长期服用苏合香丸需要考虑用药安全性问题。专家认为长期服用苏合香丸会增加肝功能损伤(61.0%)、肾功能损伤(59.3%)、胃肠道反应(55.4%)风险。另有2位专家从中医角度出发,认为苏合香丸芳香发散,温通耗气,长期服用有导致气虚的风险。见图6。

2.5.3 长期用药安全性 因3位专家本题数据缺失,故本题有效数据共计228例。关于苏合香丸用药多长时间应关注药物安全性,有191位(83.8%)专家认为需要关注长期用药安全性。认为用药7～14 d应当关注药物安全性问题的专家人数最多(28.9%),其次为14～30 d(22.4%)、>30 d(22.4%),3～7 d(6.6%),认为用药<3 d即需关注药物安全性的专家人数最少,仅占专家人数的3.5%。见图7。

图7 苏合香丸长期用药安全性

3 讨论

3.1 苏合香丸临床适用人群 明确临床适用人群是提高苏合香丸临床疗效、充分发挥临床价值的关键。本研究发现,在中医适应证方面,多数专家认为中风-中经络证、中脏腑-阴闭证为苏合香丸临床适用诊断。同时,分析各项中医症状对于临床应用苏合香丸的参考价值可得知,专家普遍认为“神志昏蒙”“头昏头晕”“神情呆滞”等神志类症状参考价值高,而“滑苔”“厚苔”“二便自遗”等中医症状参考价值一般。《金匮要略·中风历节病脉证并治第五》曰：“邪在于络,肌肤不仁;邪在于经,即重不胜;邪入于腑,即不识人;邪入于脏,舌即难言,口吐涎。”以邪中深浅、病情轻重将中风分为中经络和中脏腑2类,中经络证邪气轻浅,中脏腑证邪气深重,伴见神志障碍。《成方切用》记载“寒阻关窍,可用苏合香丸开之”。苏合香丸作为温开法代表方剂,全方汇集众多辛温芳香之品,长于辟秽化浊开窍,温通行气止痛,所治诸证多由阴寒秽浊或气郁闭阻气机,蒙蔽清窍所致,尤为擅长治疗中风阴闭证[8-9]。“神”在苏合香丸诊疗过程中占据着不可动摇的主导地位,本研究结果充分体现了苏合香丸温通开窍的独特疗效优势。

值得注意的是,调查显示多数临床专家也认为中风-中经络证为苏合香丸中医适应证。分析苏合香丸方药配伍,全方15味药中共有10味以“香”结尾,诸药芳香走窜之性可宣利气道经络,同样适用于中风中经络所致肢体不利、口眼斜等症[10]。这同时也提示在临床诊治中风时,即便未发生中脏腑,如果患者表现出“痰湿蒙神”的临床表现,及时给予苏合香丸温通开窍,可能也有助于神经功能恢复,值得进一步研究挖掘。在苏合香丸各项中医症状的参考价值中,“二便自遗”“滑苔”“厚苔”“苔白腻”等条目各专家间意见较不统一,考虑与此类中医术语专业性强,不便于西医同行理解有关。中医诊断术语因受文化背景影响,带有中国传统文化特色,在现代医学体系中不易被理解和接受,一定程度上导致了中医药现代化发展受限。在坚持中西医并重前提下规范化、标准化中医术语,有助于从根本上破解中西医结合与沟通屏障[11]。

在西医适应证方面,专家普遍认为缺血性脑卒中及出血性脑卒中均可应用苏合香丸,现代网络药理学研究及临床研究也普遍认可苏合香丸治疗脑卒中的疗效,苏合香丸已被纳入包括《中国缺血性中风中成药合理使用指导规范》在内的多项脑卒中指南及专家共识[12-17]。多数专家认为NIHSS评分在4～20分区间,OCSP分型为部分前循环梗死型,TOAST分型为心源性栓塞、大动脉粥样硬化、小动脉闭塞型,脑出血分型为血管结构性损伤型、高血压型的临床患者更适合使用苏合香丸,此类患者在脑卒中人群中占有较大比例。在干预时点及最佳疗程方面,专家普遍认为应在脑卒中早期启动苏合香丸治疗,其中认为应在发病<12 h时启动治疗的专家人数最多。《医方考》记载“世人用此方于初中之时,每每取效”“医者但可用之以救急”,充分体现苏合香丸擅于救急的功能特色。本调查认为苏合香丸最佳干预疗程为7～14 d的专家人数最多,多数专家认为干预疗程不应超过14 d,体现出苏合香丸芳香耗气,不宜长期应用的临床特点。

3.2 苏合香丸药物安全性 评价药物安全性是临床合理用药、确保用药安全的必要环节。在苏合香丸禁忌证方面,多数专家认为苏合香丸不适用于妊娠、对本品过敏及存在严重不良反应、严重肝肾功能损伤的患者。苏合香丸药品说明书中明确指出本品辛香走窜,有损胎气,孕妇禁用,临床中亦有服用苏合香丸导致过敏性休克的案例报道[18]。此外,苏合香丸方中配伍朱砂,其主要成分硫化汞具有一定的肝肾毒性,故存在严重肝肾功能损伤的患者不宜使用本品[19]。针对苏合香丸的药物不良反应,专家普遍认为长期服用苏合香丸会增加肝肾功能损伤及胃肠道反应风险。现代动物实验发现,在临床人用最大剂量下服用苏合香丸10 d,大鼠即会出现血清肌酐升高、肝肾组织汞蓄积现象。因此,必须充分认识到苏合香丸临床应用的肝肾毒性风险[20]。大部分专家认为应在用药7～14 d、14～30 d或>30 d关注药物安全性问题,总结来说,短期用药安全性风险较小,长期用药存在一定安全性风险,与动物实验结果基本相符。

3.3 总结与讨论 研究团队基于问卷分析结果初步探索了苏合香丸治疗中风的疗效特点、适用人群及安全性,并对此进行总结归纳。温通开窍、擅于救急是苏合香丸治疗中风的独特疗效优势,“神”在其诊疗过程中占据主导地位。苏合香丸临床适用于治疗痰湿蒙窍导致出现神志昏蒙、头昏头晕、喉中痰鸣等临床表现的缺血性脑卒中和出血性脑卒中患者,可用于以急性期为主的中风各临床阶段。因方中汇集大量芳香药物,辛香走窜之性尤易耗气伤正,故苏合香丸不宜长期应用,妊娠、对本品过敏者禁用。同时,苏合香丸含有有毒成分朱砂,临床应用应充分考虑药物肝肾毒性。

根据上述研究结论,本团队初步构建了涵括研究人群、干预时机、疗效评价指标在内的苏合香丸真实世界登记研究方案设计的主要要素。问卷调研结果表明,临床专家普遍认为缺血性脑卒中和出血性脑卒中均适用苏合香丸。缺血性脑卒中是脑卒中最常见的类型,也是目前脑血管病防治研究工作的重点,在我国脑血管病住院患者中超过80%患者为缺血性脑卒中[21]。因此,应当将下一阶段的注册登记研究聚焦于急性缺血性脑卒中患者,并重点评价神志状况相关结局指标。此外,问卷研究结论提示在苏合香丸临床研究中应密切关注用药前后研究对象的肝肾功能,定期组织抽血化验肝肾功能,及时记录不良事件。通过问卷调查挖掘专家经验,系统评估苏合香丸疗效优势,为苏合香丸注册登记研究方案的设计与优化提供了重要参考依据。

结合本问卷的设计思路及实际流程,梳理总结出临床调查问卷设计的基本原则：1)以明确调研目的为设计前提。明确调研目的是问卷设计应当考虑的首要问题,本次问卷以探索苏合香丸临床疗效特点、适用人群及安全性为调研目的,目标明确,根据调研目的可以基本确定问卷主体内容。2)以PICOS原则为设计框架。PICOS原则作为循证医学中临床问题的构建工具,可以高度凝练、清晰地构建临床问题。以PICOS原则为框架设计调查问卷可以系统梳理苏合香丸目前存在的临床问题。3)以实现临床价值为设计导向。药品是特殊形式的商品,需要满足临床需求,即必须解决某些临床问题,具备临床价值。苏合香丸问卷调查立足于充分发掘苏合香丸独特疗效优势,最大限度发挥其临床价值。4)以多学科协同为设计要点。以临床专家为主体,邀请中药学、药理毒理学、方法学等多学科专业人士组建研究团队,协同确定调研问题,指导问卷结构内容设计。

3.4 研究展望 苏合香丸作为中医经典名方,临床一线专家群体的临证经验极为宝贵。本调研的专家人数、地域代表性、专业代表性等仍存在一定局限,本调查问卷的结果可能存在一定片面性。因此,研究团队在专家调研结果基础上,拟进一步开展临床专家深度访谈和多学科专家论证,力求从多个维度完成苏合香丸治疗中风临床疗效特点的“系统评估”,为优化下一阶段的前瞻性真实世界研究设计,开展高质量随机对照研究提供支撑,最终朝向获得高质量临床证据,实现经典名方的临床精准定位。

利益冲突声明：无。