改良载抗生素骨水泥在胸骨感染性骨缺损中的应用研究

袁键冰 谢晓勇 周健和

MASQUELET 等在20 世纪80年代中期首次实施了骨水泥诱导膜技术，Masquelet 诱导膜技术（Masquelet’s induced membrane technique，MIMT），传统的骨水泥诱导膜技术在关键部位的骨缺损修复方面显示出巨大的潜力，并且与其替代方法牵张成骨（distraction osteogenesis，DO）相比具有一定优势；经过几十年的发展，这些相对于DO 的优势有助于MIMT 手术在全球范围内增加[1]。胸骨正中切开术是手术中进入心脏和血管的主要途径[2]。胸骨切开术可能导致并发症，如裂开、纵隔炎、骨髓炎和胸骨移位[3]。胸骨闭合不当和术后出血是发生伤口感染的危险因素。胸骨切开后纵隔间隙的感染（纵隔炎），即心脏、其大血管、食管、气管与其他结构和组织存在的区域，具有显著的危害，导致死亡率和发病率增加[4]。随着手术技术的进步，术前术后护理的加强，胸骨裂开和纵隔炎的发生率仍有0.8% ～1.5%，而纵隔炎的死亡率在10% ～35%[5]。革兰阳性和革兰阴性细菌都能导致胸骨伤口感染。感染的主要病原体是金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌[6]。感染率较低的是革兰阴性细菌，包括大肠杆菌、铜绿假单胞菌和克雷伯菌，真菌感染相对较少。因此，开发一种理想的抗菌、止血和促进胸骨愈合的治疗方法是非常必要的，对临床有很大的应用价值。本研究针对传统载抗生素骨水泥技术与改良载抗生素骨水泥技术在心脏开放手术后胸骨感染性骨缺损中的临床应用进行研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2019年9月—2022年10月东莞康华医院烧伤科收治的30 例开胸手术后出现胸骨感染性骨缺损患者进行回顾性分析，其中男性18 例，女性12 例；平均年龄（47.91±9.92）岁；主动脉夹层19 例，心脏瓣膜病11 例。纳入标准：（1）年龄≤75 岁。（2）影像学资料确诊胸骨移位、钢丝断裂。（3）血培养结果提示微生物感染。（4）患者及家属均签署知情同意书。排除标准：（1）其他心脏术后并发症。（2）骨水泥、抗生素过敏。（3）严重基础疾病等。（4）经评估患者无法耐受手术。其中15 例采用传统载抗生素骨水泥技术（对照组），男性9 例，女性6 例；平均年龄（46.52±9.62）岁；15 例采用改良载抗生素骨水泥技术治疗（试验组），男性9 例，女性6 例；平均年龄（47.98±10.03）岁。本研究经医院伦理委员会审核批准[伦理审查批号：（科研）2020017]。

1.2 方法

1.2.1 手术方法

对照组：一期手术彻底清创。（1）全身麻醉气管插管下，沿初次手术切口扩大手术范围进行清创，剪除所有坏死组织，清理异物，用0.9% 生理盐水及碘伏充分冲洗伤口。（2）植入骨水泥：将未凝固的骨水泥填充至完成清创的胸骨缺损及感染区，同时钻开多个引流孔，使用生理盐水降温。（3）低负压吸引：骨水泥表面覆盖低负压吸引装置，用丝线进行间断缝合，将低负压吸引装备与皮肤固定。二期手术拆除骨水泥。术后6周，在全麻气管插管下，清理骨水泥，清除所有失活组织，使用0.9% 生理盐水及碘伏反复冲洗术野。胸骨下间隙与胸骨上肌肉组织间隙放置两根引流管，间断缝合肌肉组织、皮下组织及皮肤。

试验组：一期手术彻底清创。（1）全身麻醉气管插管下，沿初次手术切口扩大手术范围进行清创，剪除所有坏死组织，清理异物，用0.9%生理盐水及碘伏充分冲洗伤口。（2）载抗生素骨水泥的制作：根据胸骨缺损的空腔大小选择骨水泥的总量，按照每40 g 自固化磷酸钙（calcium phosphate cement，CPC）匹配含2 g 万古霉素（丽珠集团丽珠制药厂，国药准字H20193378，0.5 g）的比例，将万古霉素加入CPC 材料中充分混匀。（3）植入制备好的载抗生素骨水泥：将要完全凝固的骨水泥填充至完成清创的胸骨缺损及感染区，使用生理盐水降温。（4）间断缝合肌肉组织、皮下组织及皮肤。二期手术拆除骨水泥。术后6周，在全麻气管插管下，清理载抗生素骨水泥，清除所有失活组织，使用0.9%生理盐水及碘伏反复冲洗术野，采用自体髂骨加骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）混合植骨的方式填充胸骨骨缺损区，胸骨下间隙与胸骨上肌肉组织间隙放置两根引流管，间断缝合肌肉组织、皮下组织及皮肤。

1.2.2 术后处理

术后持续引流，若引流量低于5mL/d，连续3 d 后拔除；根据术前细菌培养结果及药物敏感实验的结果，选择敏感的抗生素静脉滴注2 周，后期改用口服，该抗感染治疗持续至少4 周，定期复查胸片及各项炎性指标，评估抗感染治疗的疗程时间。

1.3 观察指标

观察两组患者的住院时间、一期手术切口愈合时间、二期手术切口愈合时间、浅感染、深感染、出血等指标。

1.4 统计学方法

采用 SPSS 25.0 统计学软件进行数据分析。计量资料以（±s）表示，采用t检验；计数资料以n（%）表示，采用Fisher 确切概率法。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

两组患者一期手术切口愈合时间、二期手术切口愈合时间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；对照组患者的住院时间为（63.13±7.74）d，试验组患者的住院时间为（53.87±3.74）d，差异有统计学意义（P＜0.001）。见表1。

表1 两组患者的治疗时间比较（d，±s）

表1 两组患者的治疗时间比较（d，±s）

组别例数住院时间一期手术切口愈合时间二期手术切口愈合时间对照组1563．13±7．7415．37±2．5915．57±2．36试验组1553．87±3．7414．24±1．6514．12±1．42 t 值-0．1230．4150．378 P 值-＜0．0010．1230．415

两组浅表感染、深部感染、出血发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组患者的术后并发症比较[例（%）]

3 讨论

骨水泥诱导膜技术在长骨感染及骨缺损中的治疗效果是值得肯定的，但是对于心脏术后胸骨感染性骨缺损却鲜有研究报道。此外，心脏术后胸骨感染的发生率偏低也是鲜有报道的原因。本研究对比传统的骨水泥诱导膜技术与改良载抗生素骨水泥技术在心脏术后胸骨感染性骨缺损患者中的治疗效果，笔者发现载抗生素骨水泥技术能有效缩短患者的住院时间。此文的研究结果为心脏术后胸骨感染性骨缺损的后期标准制定提供了借鉴内容。

心脏手术围手术期死亡的主要风险之一是胸骨伤口部位感染的发生。胸骨伤口感染主要分为浅表感染和深部感染或纵隔炎。如果患者的纵隔组织/液体中存在微生物，或者在手术中观察到胸骨伤口感染，并有特征性症状包括胸痛、发烧和纵隔脓性引流，则诊断为纵隔炎。75.8%的病例通常由葡萄球菌引起，其余由革兰阴性菌引起。在心脏手术中，止血是通过电灼和骨蜡来实现的，胸骨是通过钢丝环扎来闭合的。一些研究表明，骨蜡可以作为一个病灶引发感染，而渗出的血液和血肿可以促进感染性生物的生长[7-8]。许多研究小组开发了不同类型的生物材料，并报道了关于胸骨感染和愈合的预防[7]。胸骨感染的主要病原体是金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌[8]。感染率较低的是革兰阴性细菌，包括大肠杆菌、铜绿假单胞菌和克雷伯菌，也观察到少数病例中有其他的微生物感染，但是真菌感染相对较少[9]。心脏手术后胸骨伤口的并发症与患者的年龄、基础疾病有关，如老年患者、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病和肥胖，上述因素在胸骨延迟愈合和感染的发展中起主要作用[8]。心脏手术后的患者可出现早期感染或者延迟感染。为了控制感染，适当监测围手术期血糖水平，然后给予预防性抗生素，其剂量、时机和持续时间是重要的[7，10]。因此，本研究提出改良载抗生素骨水泥技术应用于心脏手术后胸骨感染性骨缺损的患者。

尽管关闭胸骨时使用的骨蜡有一定的好处，但它的应用一直是人们关注的问题，已经报道的临床问题包括异物反应、骨再生不良、感染和血栓[11]。骨蜡不被骨海绵所吸收，它残留在损伤骨的愈合位置，因此细菌容易在该部位侵入并形成感染灶[12]。有55 项研究报告了骨蜡的残留造成了引发感染所需的细菌数量显著减少。它还能抑制成骨细胞向伤口处迁移，从而损害成骨[12]。因此，骨蜡的使用被认为是胸骨哆开和胸骨感染的一个危险因素，根据最近关于胸骨感染的专家共识指南，它被归入Ⅲ类（潜在有害）[12]。ZHANG 等[13]通过化学方法，以聚多巴胺- 丙烯酸共聚物和羟基磷灰石纳米粒子为交联剂，以Fe3+为交联剂，研制了一种可控固定骨黏合剂，其观察到该黏合剂在1 周内发生了可控的凝固，黏接强度增加。胶黏剂的降解是通过聚合物的消融和主干酯的水解进行的，它与成纤维细胞表现出良好的生物相容性，表明它在胸骨闭合方面有很好的应用潜力。

骨水泥诱导膜技术在骨科长管状骨骨感染、骨缺损方面取得一定的疗效，但在不规则骨的骨感染、骨缺损治疗的研究甚少，目前尚未有运用到胸骨感染性骨缺损方面的报道。本研究在两个阶段均进行了改良，在第一阶段中，将根据细菌培养结果和药物敏感实验的结果选择亲水性高的抗生素用于骨水泥中，以加强感染控制的力度；第二阶段采用自体骨加骨形成诱导蛋白混合植骨的方式，提高骨缺损区植骨的成功率。本研究参考骨水泥诱导膜的技术原理，将其运用于胸骨感染伴骨缺损的患者，缩短心脏外科患者的住院时间。

骨水泥诱导膜技术的手术步骤已基本确立，但手术的细节变化很大，这取决于外科医生的偏好和患者状况，而不是已发表的研究证据。在一期手术中，确保骨组织已稳定，并且移除已损伤的组织。用聚甲基丙烯酸甲酯填充所形成的骨空隙，在其硬化成骨水泥之前对其进行塑形以适应骨缺损情况[14]。此外，是否混合抗生素植入取决于外科医生的偏好，但是清除感染灶是成功的必要条件[15]。有证据表明，抗生素对骨膜的形成没有影响，但ROUKOZ 等[16-17]建议通过彻底清创来解决感染。由于本研究样本量较小，后续研究还需要更大样本量的数据证实此技术的效果，此外，还需要通过长期随访追踪，明确中远期胸骨缺损修复后的结果。

综上所述，载抗生素骨水泥技术在心脏术后胸骨感染性骨缺损患者的临床治疗应用中，相比传统的骨水泥诱导膜技术能有效缩短患者的住院时间。