多囊卵巢综合征病因病机及治疗的最新研究进展

毛伟维, 刘承东, 刘雪玲, 钱华, 陶文华, 朱晓奕, 周亚平, 郭齐

(1. 江苏大学医学院,江苏 镇江 212013; 2. 南京中医药大学附属苏州市中医医院检验科,江苏 苏州 215009; 3. 江苏大学附属医院中医内科,江苏 镇江 212001)

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是一种临床常见的妇科生殖内分泌激素调节紊乱的疾病,在全球范围内发病率高达15%[1]。目前临床上关于PCOS的诊断常用鹿特丹标准,此标准认为患者血清中雄激素含量较正常女性升高,出现排卵减少和多囊卵巢,3条中有2条相符即可诊断为PCOS[2]。PCOS以不孕、月经失调、多毛和痤疮等为主要临床表现,不仅给患者的正常生活带来困扰,还增加了子宫内膜癌、2型糖尿病和心脑血管疾病等发生的风险[3]。目前普遍认为PCOS是一种多因素导致的疾病,其病因病机尚未阐明,常涉及遗传学、炎症因子、肠道菌群、生殖内分泌激素、微小RNA、信号转导通路和胰岛素抵抗等。本文针对近几年PCOS病因病机及其西医、中医和中西医结合治疗方法作简要综述。

1 PCOS的病因病机

1.1 遗传学

PCOS发病具有家族遗传集中性,家族遗传是该病在病因学上一个重要的因素,其特点为表型多样性和遗传异质性[4]。全基因组关联分析(genome-wide association studies,GWAS)认为PCOS是复杂的多基因遗传病,其中基因变异、表观遗传学改变等均可导致该病的发生与发展[5-7]。关于PCOS基因研究主要集中在类固醇激素、胰岛素、瘦素和免疫因子等相关基因[8]。

在PCOS病症中高雄激素血症和促性腺激素分泌障碍分别与类固醇激素生成途径和下丘脑-垂体-卵巢轴紊乱有关,对促性腺激素产生影响的基因包括GnRHR、FSHβ、FSHR和LHCGR等,对类固醇激素的合成及功能有相关影响的基因为CYP11A1、CYP17A1、CYP19A1、HSD17B、AR和SHBG等[9]。Zhao等[10]通过GWAS首次报道了LHCGR、THADA和DENND1A是我国汉族PCOS患者的易感基因,基因座分别为2p16.3、2p21和9q33.3。甄鑫等[11]研究发现,CYP19A1上的rs2899470的GG基因型通过影响睾酮和雌激素水平参与PCOS的发生发展。Seyed等[12]在伊朗PCOS患者中发现两个FSHR的错义突变:c.A2039G和c.G919A突变,研究结果表明FSHR多态性与PCOS患者不孕显著相关。Lidaka等[13]研究显示,ESR2rs4986938和LHCGRrs2293275在青少年PCOS患者的表型特征中起作用,ESR2rs4986938纯合子次要等位基因(hh)携带者的睾酮水平显著高于杂合子(Hh)和纯合子主要等位基因(HH)携带者,LHCGRrs2293275 Hh和hh型PCOS患者的睾酮水平也显著高于HH型患者。Peng等[14]对SHBGrs6152G/A AR基因多态性与PCOS关系的研究结果显示,在中国汉族女性中,携带rs6152A等位基因的个体对PCOS的易感性明显高于rs6152GG纯合子个体。在PCOS发展过程中,表观遗传学变化也起到关键作用[15]。Zhao等[16]研究发现,在PCOS观察组和对照组的卵巢颗粒细胞中同时检测到全基因组DNA甲基化,其中890个差异甲基化区域相关基因差异表达,且与类固醇合成和代谢相关信号传导通路有关,说明DNA甲基化在PCOS患者的发病机制中具有重要作用。

关于胰岛素相关基因的多态性与PCOS相关性的研究较多,但是不同地区的结果不尽相同。Gu等[17]研究发现,位于IRS2基因miRNA-135a结合位点的rs2289046和rs1865434两个单核苷酸多态性(SNPs)与中国人群PCOS临床特征相关。Song等[18]研究显示,在整个人群中胰岛素基因可变的串联重复序列(insulin variable number of tandem repeats,INS VNTR)多态性与PCOS患病风险无显著关联,但该变异可能与无排卵PCOS易感性相关。然而,Thangavelu等[19]对南印度地区的PCOS病例对照研究发现,只有IRS1的Gly972Arg与PCOS发生呈正相关,而INS、IRS2、PPAR-G和CAPN10未显示与PCOS有任何关联。瘦素受体基因突变与PCOS的发生发展具有一定的相关性。一项荟萃分析研究显示[20],隐性遗传模型下的瘦素受体LEPRrs1137101多态性和显性、超显性及等位基因遗传模型下的PPARGrs1801282多态性与PCOS的易感性显著相关,进一步的种族分析显示,LEPRrs1137101和PPARγrs3856806多态性与亚洲人对PCOS的易感性显著相关。免疫因子基因的变异与PCOS的发生亦有一定的相关性,一项Logistic回归分析发现[21],511位点的IL-1β基因T基因型和T等位基因是发生PCOS的危险因子,TNF-α rs4645843的TT基因型和T等位基因对PCOS具有抑制作用。Alkhuriji等[22]研究发现,IL-6-174G/C和TNF-α-1031T/C与PCOS患者复发性自然流产显著相关。

1.2 生殖内分泌激素

1.2.1 雄激素 女性的雄激素主要来源于卵巢和肾上腺,雄激素对卵巢卵泡发育至关重要,可以直接与雄激素受体结合发挥作用,刺激原始卵泡发育,同时也可作为雌激素底物转化为雌激素,从而间接发挥作用,所以在卵巢发育过程中雄激素发挥了非常重要的作用[23]。雄激素过高是诊断PCOS的关键特征之一,与其发病机制密切相关。女性的主要循环雄激素包括睾酮、二氢睾酮(dihydrotestosterone,DHT)、雄烯二酮(andro-stenedione,AD)、脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone,DHEA)和硫酸脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone sulphate,DHEAS),其中DHEA、DHEAS及AD是DHT和睾酮的前体,性激素结合球蛋白(sex hormone binding globulin,SHBG)对游离的睾酮可产生影响,只有游离的睾酮才具有相关的生物学功能[24-25]。SHBG为一种二聚体糖蛋白,可由单个基因进行编码,循环SHBG主要由肝脏产生;SHBG水平降低会增加雄激素的生物利用度,从而导致无排卵和PCOS的发生发展[26]。

1.2.2 LH、FSH和催乳素 黄体生成素(luteinizing hormone,LH)和卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)可在促性腺激素释放激素的作用下由垂体分泌,可促进卵泡生长和促使排卵发生,并随着月经周期而发生变化[27]。LH和FSH水平失调则会导致卵泡正常发育以及排卵功能发生异常[28]。LH水平升高可影响卵泡成熟,颗粒细胞减少,并且减少芳香化酶的表达,致雌激素水平降低,抑制FSH分泌,导致正常排卵发生障碍[29]。Wang等[30]研究发现,与健康女性相比,PCOS患者LH、雌二醇、睾酮、催乳素和抗缪勒管激素(anti-Müllerian hormone,AMH)水平明显上调,并且LH/FSH>2。国内外研究发现[31-33],PCOS患者LH升高和LH/FSH比值升高,FSH保持平稳或稍有波动。因地域不同,PCOS患者LH/FSH比值增高的人群比例也有所差别,日本比例最高,且将LH/FSH≥1作为PCOS诊断标准之一,欧美国家较低,我国人群增高比例接近于日本[34]。催乳素为一种多肽激素,可促进乳腺增生,并且影响妊娠、卵巢功能和免疫调节等[35]。PCOS患者中6%～20%催乳素水平升高[36]。研究发现,与健康对照组相比,催乳素水平升高的PCOS患者体内生殖激素水平更加紊乱,且胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)更为明显,其机制可能是催乳素影响肝内SHBG产生,进而间接影响睾酮分泌,致血清中睾酮含量升高[37]。

1.2.3 抗缪勒管激素 AMH是转化生长因子β超家庭重要的成员之一,由卵巢卵泡的颗粒细胞生成,参与调控细胞增殖及凋亡,抑制早期卵泡的募集,从而避免发生原始卵泡或者卵母细胞的过早凋亡[38]。Homburg等[39]研究发现,与健康对照者相比,PCOS患者AMH升高,并且AMH增高也是导致不排卵的重要原因。异常升高的AMH抑制正常卵泡生长,从而导致PCOS患者正常卵泡发育异常或者出现不能正常排卵等临床特征[40]。有学者认为,AMH可抑制颗粒细胞芳香化酶表达,使雄激素不能有效地转变为雌二醇,从而导致雄激素含量增高;雄激素异常升高可导致颗粒细胞对FSH的敏感性增加,间接导致AMH表达进一步增加,形成恶性循环[41-42]。AMH水平波动可预测卵巢的储备功能和机体的生育功能,与FSH和LH等性激素相比较,血清中AMH不随月经周期进行波动,含量相对稳定,可随时检测,患者血清中AMH水平升高可作为诊断PCOS的辅助指标之一[43]。

1.3 胰岛素抵抗

卵巢中含有与胰岛素代谢相关的酶类和蛋白质,若胰岛素代谢异常可引起卵巢功能异常;糖代谢可为卵泡生长提供能量,因此IR会对PCOS患者的卵泡生长及排卵产生影响,从而影响卵巢发挥正常生理功能,同时也会导致2型糖尿病、高脂血症以及心血管疾病等发生的风险[44]。在肥胖人群中发生IR更加多见,肥胖的PCOS患者中70%以上存在IR[45]。异常升高的胰岛素可增加垂体LH分泌,刺激睾酮生成,并且减少肝脏SHBG的合成,睾酮水平升高加重IR的发生发展,从而形成恶性循环,促进PCOS的病程[46]。

1.4 炎症因子

炎症因子水平异常可能导致卵巢功能障碍,与PCOS发病机制密切相关[47]。研究发现,PCOS患者炎症标志物如C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、IL-6、IL-8、IL-11和IL-18等水平升高[48]。AMH水平升高、SHBG水平降低、2型糖尿病的发生和IR与CRP升高呈一定的相关性,同时CRP升高也是心血管病发生的独立危险因素,因此认为CRP水平升高是导致PCOS发生发展与产生并发症的潜在危险因素[49]。研究表明,TNF-α可能通过调节睾酮含量、改变肥胖指数和改善IR等方式,参与调节PCOS的病程发展[50]。Zhuang等[51]研究发现,IL-6和IL-11可刺激从脂肪组织中分离的间充质脂肪细胞,并通过转录激活因子3以及蛋白激酶B(AKT)通路对采用DHEA皮下注射制备的PCOS模型大鼠中的脂肪细胞增殖产生影响,说明IL-6和IL-11与PCOS的发展具有一定的相关性。

1.5 肠道菌群

肠道菌群在对抗感染、调节免疫和控制代谢等方面发挥重要作用[52],其数量和种类的变化常与疾病发生密切相关,如肥胖、肝病、糖尿病和炎症相关疾病等[53]。近年来大量研究表明,肠道菌群可能通过引发IR、高雄激素血症、慢性炎症、肠-脑轴失调等途径来影响卵泡发育、性激素水平及能量代谢等,从而参与PCOS的发生发展[54-55]。Torres等[56]研究发现,与健康女性相比,PCOS患者肠道菌群的α多样性降低;回归分析显示,睾酮和多毛与美国育龄期PCOS患者肠道菌群α多样性呈负相关。程丽琴等[57]研究发现,菌群失调加剧IR和生殖激素紊乱,从而影响PCOS的发展进程。研究发现[58],以灌胃的方式将健康对照组和PCOS患病组的粪便微生物分别移植到健康小鼠体内,结果显示,移植了健康对照组粪便微生物小鼠的卵巢卵泡发育正常,且黄体数量也正常;移植了PCOS患病组粪便微生物小鼠的卵巢被破坏、发生IR和IL-22减少,甚至出现不育等症状。由此表明,肠道菌群失调与PCOS的发生发展关系尤为密切,但肠道菌群导致PCOS发生发展的具体机制还不清楚,有待进一步研究。

1.6 微小RNA

微小RNA(micro RNA,miRNA)为长度8～25 bp的单链RNA,其功能主要是参与转录后调控,60%的人类蛋白质编码基因受miRNA调控[59]。越来越多的证据表明[60-61],在PCOS患者的卵泡膜细胞、血清、颗粒细胞、卵泡液以及卵巢脂肪组织等样本中可检测出miRNA异常表达,并可通过外泌体介导miRNA在细胞之间进行转运,由此推测miRNA在PCOS的发展过程中起重要作用。研究发现[62],多种miRNA参与内分泌激素调节,膜细胞和颗粒细胞的增殖与凋亡,调控卵泡发育与闭锁,对卵巢的功能具有重要的调节作用,导致PCOS等卵巢源性疾病的发生。研究发现,miR-21在PCOS患者中呈高表达并影响其卵母细胞的成熟以及胚胎的发育[63]。高玲[64]研究发现,miR-3940-5p促进颗粒细胞增殖,KCNA5是其下游靶基因;miR-3940-5p在PCOS颗粒细胞中表达上调,并通过下调其下游靶基因KCNA5表达促进颗粒细胞增殖。研究发现[65],与正常对照组相比,miR-222在PCOS患者血清中表达升高,并且与IR存在一定的相关性。在卵巢组织中差异表达的miRNA只有部分释放入血,与血清中miRNA的差异表达相比,PCOS患者卵泡液中miRNA差异表达变化更加显著[66]。研究发现[67],与健康女性相比,PCOS患者卵泡液中高达29个miRNA呈显著差异表达。

1.7 信号转导通路

1.7.1 PI3K/AKT信号通路 磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)/AKT通路可调控细胞的增殖与凋亡,在PCOS的发展过程中常出现PI3K/AKT调节异常[68]。PI3K/AKT信号通路在颗粒细胞增殖、卵母细胞发育以及IR等过程中均发挥重要作用,因此与PCOS的关系尤为密切[69]。研究发现[70],与正常对照组相比,采用DHEA构建的PCOS模型大鼠卵巢组织中PI3K/AKT通路表现为失活状态,导致下游的磷酸化糖原合成酶激酶-3β水平降低,致胰岛素信号传导受阻,进而扰乱胰岛素的正常代谢,由此推测,PI3K/AKT通路在PCOS模型大鼠糖脂代谢及IR过程中的调节尤为关键。Gong等[71]研究发现,PI3K/AKT通路在卵巢颗粒细胞的生长和凋亡过程中至关重要,生长激素可通过激活PI3K/AKT通路保护卵巢颗粒细胞免受氧化应激的损伤和改善卵母细胞质量,进而改善PCOS发展进程。

1.7.2 TLR4/NF-κB信号通路 Toll样受体4(Toll-like receptor 4,TLR4)为炎症传导通路的上游因子,可在多种组织中表达,为一种跨膜蛋白,可通过核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)启动细胞内的信号通路[72]。NF-κB几乎表达于所有动物细胞内,在炎症反应和免疫调节等环节中具有重要作用[73]。研究发现,PCOS患者可表现出慢性低度炎症,TLR4/NF-κB通路与该炎症状态相关,也可通过药物调节此通路达到治疗目的[74]。近年来,有学者认为TLR4/NF-κB通路在PCOS发病过程中具有重要的作用,与IR密切相关[75]。研究发现[76],与正常对照组相比,存在IR且肥胖的PCOS模型小鼠中TLR4和NF-κB等蛋白表达增加,使用燮和饮治疗可抑制TLR4/NF-κB通路活性,同时改善肥胖和IR等症状。

2 PCOS的治疗方法

2.1 西医治疗

目前临床上西医多采用药物或手术的方式对PCOS患者进行对症治疗,如通过药物调节月经周期、诱导排卵改善不孕、降低雄激素水平、改善IR和肥胖等症状。

2.1.1 西药治疗 采用周期性孕激素治疗、短效复方口服避孕药及雌孕激素序贯治疗等调节月经周期,降雄激素治疗。对于想要生育并且发生排卵异常的PCOS患者,可通过使用促排卵药物进行治疗,如枸橼酸克罗米芬和来曲唑。当PCOS患者伴随糖耐量受损症状时,可采用二甲双胍进行干预治疗。二甲双胍可改善异常代谢的胰岛素水平和调节血糖浓度使维持在正常范围,并改善IR,同时也可调节月经周期使卵巢恢复正常的排卵功能[77]。针对PCOS病因复杂性,单用一种药物很难达到显著的治疗效果,因此临床上多采用几种药物进行组合治疗,并且已取得了一定的疗效。研究发现[78],与单用来曲唑治疗相比,二甲双胍和来曲唑联合用药可显著改善PCOS患者的激素水平、排卵率和受孕率等评价指标。

2.1.2 手术治疗 与药物治疗不同,手术治疗对患者具有一定的创伤性,通常不作为首选治疗方式,但在长期规范的药物治疗后仍然无效或者对促排卵药物产生耐药时,可对PCOS患者进行手术治疗。例如使用卵巢打孔术或者卵巢楔形切除术等破坏卵巢组织结构,使血清中雄激素含量下降,进而转化为雌激素的含量下降,并恢复下丘脑-垂体-卵巢轴正负反馈的调节作用,使卵泡内环境更加有利于卵泡的成长发育及排卵[79]。研究发现[80],卵巢钻孔术可降低PCOS患者同型半胱氨酸水平,提高排卵率和增加妊娠率,并改善患者的临床症状。有学者研究发现,卵巢楔形切除术可明显改善难治性PCOS患者的激素水平和排卵率,对PCOS患者的治疗效果显著[81]。

2.2 中医治疗

中医学没有PCOS对应的描述,常根据临床表现归属于“月经后期”、“闭经”、“不孕”、“癥瘕”和“崩漏”等病症范畴。中医认为PCOS病机主要与肝、脾、肾功能失调,痰瘀互结有关,多采用补肾、疏肝、健脾、祛湿化痰、活血祛瘀等方法进行治疗,以补肾为基础,配合其他治疗方法,根据女性月经周期,采用个性化治疗[82]。中医治疗PCOS的临床经验丰富,运用辨证论治的思想、多系统调理的整体观念,采用中药调理、针灸和针药结合等治疗方法进行多靶点调控,无明显不良反应,且疗效显著。

钱华等[83]研究发现,采用内服中药和外用熏蒸对PCOS肥胖患者和PCOS非肥胖患者进行2个疗程的治疗后,胰岛素(空腹、60 min、120 min)、餐后2 h血糖水平、IR指数均明显降低,说明内服中药和外用熏蒸可有效地改善PCOS患者的IR,并在临床上取得了显著的治疗效果。Yi等[84]研究发现,经苍附导痰汤治疗2周后,肥胖型PCOS模型大鼠血清中总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇、睾酮、LH、IL-6、IL-1β和TNF-α水平降低,高密度脂蛋白胆固醇、FSH和雌二醇水平升高,卵巢和子宫组织中OATP2B1和OATP3A1等mRNA和蛋白表达增加,由此推断苍附导痰汤对肥胖型PCOS模型大鼠起治疗作用。杨阳等[85]研究发现,温针灸联合自拟加味当归芍药散可通过降低肝细胞生长因子、血管紧张素Ⅱ和非对称性二甲基精氨酸的水平,调节血清性激素水平并改善卵巢功能,从而对PCOS患者达到治疗目的。

2.3 中西医结合治疗

近年来在PCOS治疗方法中,采用西药结合中药、西药结合针灸、西药联合中药加针灸以及现代辅助生殖技术结合中药等方法,在恢复正常卵泡及排卵、调节月经周期和治疗不孕等方面具有一定的疗效。黄光英教授认为,在PCOS治疗中应分时分期、中西医结合,必要时配合针灸干预,同时注重情志调节,从而达到预期疗效[86]。金笑天等[87]研究发现,与单用黄体酮胶囊相比,通过茯苓汤联合黄体酮胶囊连续治疗PCOS患者3个月后,中医症状评分、IR、性激素水平和卵巢功能得到改善,临床备孕率提高,这说明茯苓汤联合黄体酮胶囊治疗PCOS效果优于单用黄体酮治疗。研究发现[88],与西药对照组相比,加味黄连温胆汤联合西药治疗能够调节糖代谢和IR,理气调经,调节肠道菌群,减轻炎症反应等,达到治疗PCOS伴IR痰湿证的目的。虞莉青等[89]研究发现,电针联合克罗米芬治疗PCOS患者,促排卵助孕效果优于单纯克罗米芬治疗,可能通过改善患者雌、孕激素水平和提高子宫内膜容受性等实现。徐彩霞等[90]研究发现,与口服克罗米芬相比,克罗米芬结合督脉温针灸治疗可以改善PCOS患者卵巢大小、卵泡数量和排卵率,并且调节月经周期和纠正性激素紊乱,治疗效果更加显著。

在PCOS的治疗中,我国传统医学经过长期积累总结出的经典药方发挥了重要作用,以中医治疗为主,必要时辅以对症的西医治疗方式,疗效显著。中西医结合治疗不仅加强了现代医学与传统医学之间的联系,还具有较为理想的治疗效果。

3 总结

PCOS是临床上常见的育龄期女性生殖内分泌激素紊乱以及代谢调节异常的疾病,具有较高的发病率,临床表现多样并且可导致较为严重的并发症。其病因病机尚不明确,一般认为与遗传学、炎症因子、肠道菌群、生殖内分泌激素、miRNA、信号转导通路和IR等具有一定的相关性。针对目前的治疗方式而言,西医主要是对症治疗,见效较快,但长期使用会发生不良反应以及药物停用可使疾病复发。中医遵循辨证论治,依据不同的症状制定不同的治疗方案,如中药内服、针灸、针药结合等进行个体化治疗,临床疗效显著、不良反应较少,但治疗周期较长且未形成标准化及规范化的治疗方案。中西医结合治疗促进中医与现代医学之间的联系,结合两者之间的优点,疗效更加显著,有待形成标准化、规范化的治疗体系,并在临床上推广。