三联制剂治疗慢性阻塞性肺疾病的药物经济学评价

孙 慧,钱海燕

0 引言

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease,COPD)简称慢阻肺,是一种以不可逆气流受限和持续呼吸道症状为主要特征的疾病[1]。“慢阻肺全球倡议(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,GOLD)”将COPD分为稳定期和加重期[2],并把延缓或避免急性加重作为疾病防治目标。目前我国COPD患者近1亿例,40岁以上人群患病率为13.7%[3],直接医疗费用达476～23 571元/人年,占人均总收入的33%～118%[4]。急性加重期的治疗是产生高额医疗支出的主要来源,因此,遴选能有效降低加重频率的治疗方案至关重要。目前,临床常用的药物包括长效的抗胆碱能药物(LAMA)、β2受体激动剂(LABA)和吸入性糖皮质激素(ICS),规范使用单支气管扩张剂(LAMA、LABA)、二联制剂(LABA/LAMA、ICS/LABA)或三联制剂(ICS/LABA/LAMA),能够有效缓解症状,降低疾病恶化风险[5]。COPD患者的肺功能与依从性均随年龄增长呈下降趋势[6],重度至极重度患者病程长,疾病控制难度大,年加重次数较多,GOLD和《中国慢阻肺诊治指南(2021年版)》均推荐该类患者选择二联制剂,并将三联疗法作为强化方案[2,5],三联疗法能够显著改善肺功能和日常症状,降低加重频率[7],带来更高的临床效益。

在药物疗效、医生处方习惯、患者用药偏好等因素的影响下,布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂(Budesonide/formoterol,BUD/FF)(信必可都保,阿斯利康)于2015年开始成为我国使用量最多的复合制剂,是二联疗法的代表药物。一项随机、双盲、对照研究表明,倍氯福格吸入气雾剂(Beclometasone/formoterol/glycopyrronium,BDP/FF/G,泰尔畅)预防COPD急性发作的疗效较BUD/FF更为理想[8]。BDP/FF/G是由意大利凯西公司生产的新型三联制剂,2017年经欧盟获批用于COPD患者的治疗,2022年4月正式获得我国药监局的进口批准。TRILOGY、TRINITY和TRIVERSYTI等研究已经充分证明了BDP/FF/G的临床优势,其在改善肺恶性充气、延缓肺功能下降以及降低加重频率等方面具有重要意义[9]。

目前国内外对三联疗法的经济学评价较少,且研究多以欧美国家的患者为目标人群,并不能真实地反映我国状况。基于此,本文分析了BDP/FF/G在中国患者中的有效性、安全性和经济性,以期为国内临床用药和相关决策提供证据支持,改善我国复方制剂占比低于国际水平的局面。

1 资料与方法

1.1 目标人群 本研究从卫生体系角度出发,以我国COPD稳定期患者为研究对象,通过文献检索对BDP/FF/G和BUD/FF治疗慢阻肺的临床研究进行筛选,最终得到一项符合条件的研究——TRIVERSYTI[8]。这是一项在中、韩两国67个地点开展的随机对照试验,共纳入990例,中国亚组有576例。本文的研究人群为中国亚组,576例患者随机分为A、B 2组。A组286例,平均年龄65.3岁,男性占比94.8%,GOLD 3级和GOLD4级占比分别为36%、64%;B组290例患者,平均年龄65.3岁,男性占比94.1%,GOLD 3级和GOLD 4级占比分别为36.6%、63.4%,日常用药、病程及吸烟史等基线状况组间可比。A组患者使用凯西公司的BDP/FF/G(87 μg/5 μg /9 μg,120揿),B组使用阿斯利康生产的BUD/FF(160 μg /4.5 μg,60吸),用法均为每次2吸,早晚各1次,治疗周期为6个月。研究结束时,A、B两组发生急性加重的人数为49例(轻中度、重度加重人次分别为31例和18例下同)和93例(轻中度、重度加重人次分别为52例和41例),A组的年加重率显著低于B组(46.2%vs.92.3%,P<0.001)。

1.2 纳入和排除标准 纳入标准:慢阻肺病程1年以上;烟草使用量≥10包/年;近1年内有COPD加重史;配合度高,能正确使用吸入器。排除标准:合并哮喘、过敏性鼻炎、心房颤动、重大或不稳定并发症;氧疗时间>12 h/d;前1个月接受系统抗炎/抗感染治疗。

1.3 模型构建 依据COPD的疾病特点及吸入剂对疾病进展的影响,参考已公开发表的COPD Markov模型[10-11],在临床和经济学专家的指导下构建研究模型。将疾病转归过程分为稳定期、轻中度加重、重度加重和死亡(吸收态)4种状态,其中稳定期即日常症状无明显变化,仅需常规维持治疗;轻中度加重需1次门诊治疗;重度加重需住院治疗。GOLD指南指出,COPD加重期及危险窗约为3个月,为了详尽地反映疾病进展情况,将模型的循环周期设置为3个月。出于耐受性考虑,医生大多会在3～5年后对吸入剂用药方案进行调整,故将模拟时限设为5年。本研究还对成本和产出进行半循环校正,以使结果更贴合真实情况。使用Treeage pro 2019软件完成模型的构建与运行,Markov转移模型见图1。

图1 COPD Markov状态模型注:P为患者在当前状态下进入下一循环分别对应的转移概率

1.4 模型假设 模型假设如下:①研究对象是重至极重度患者,且在两组中的构成比例相近,为简化模型不再按肺功能进行分级;②参考公开发表的模型[10-11],假设各状态的转移概率均为固定值,不随时间变化而改变;③就我国当下的医疗水平而言,不同程度的急性加重均能在诊疗后得到缓解与控制[12],故假设加重状态仅能存在1个循环周期,继而进入其他状态;④研究指出COPD患者的死亡概率由肺功能与自然死亡率决定[13],结合其他文献[10-11],假设死亡概率不受加重影响;⑤因难以掌握真实用药情况,故假设患者依从性为100%;⑥多项吸入剂研究的不良反应发生率均低于3%[14],TRIVERSYTI试验中国亚组的不良反应发生率低于2.5%[8],多在停药后消失,故不考虑该部分的处置成本;⑦死亡状态的成本与健康效用值均为0。

1.5 状态转移概率 本研究的Markov模型存在4种状态,共涉及8种转换情况(图1)。处于稳定状态的患者在下一循环发生加重的概率源自TRIVERSYTI中国亚组结果;李然等[15]对我国COPD患者10年死亡危险因素研究显示,182例患者的死亡比例为51.1%,周期死亡转移概率为1.24%。两组患者的疾病加重情况以及周期加重转移概率见表1。

1.6 成本参数 因研究角度为卫生体系,故仅考虑直接医疗成本。每个周期的成本包括背景治疗费用(见下文)和BDP/FF/G或BUD/FF的药品费用,20个周期的累加值即为5年内的总治疗成本。因暂未查询到国内方案A吸入剂的价格信息,故选用国外价格(44.5英镑/支,1英镑=8.613 3元)代为计算[16],方案B所涉及吸入剂的价格来自江苏省药品阳光采购和综合监管平台。药品信息及周期使用成本详见表2。

表2 药品信息及周期使用成本

参考有关文献[10-11],以维持治疗的各项目使用情况为依据,结合我国医保库的各项目单位成本,即得到稳定期的背景治疗成本;以次均门诊费用、次均住院费用分别代表轻中度、重度加重的背景治疗成本。将上述费用按消费价格指数折算到2021年,即为本研究的背景治疗成本,各阶段的费用:稳定期603.11元,轻中度加重677.52元,重度加重24 628.12元。

出于经济角度考虑,方案B中的药物选择日均价格较低的规格进行比较。各状态的周期费用(3个月的背景治疗成本与吸入剂成本之和)详见表3。

表3 两种方案各状态的周期治疗费用

1.7 健康产出 本研究选择效用作为模型的健康产出,将质量调整寿命年(Quality-adjusted life years,QALYs)作为效用评价指标。效用值以0～1为取值范围,死亡记0,完全健康记1。本文效用值的设置范围参考Maureen等[17]对COPD患者1年内健康波动状况分析的研究,稳定状态为0.782 5,轻中度加重为0.772 5,重度加重为0.740 8。周期健康效用值如下:稳定期为0.195 6,中重度加重为0.193 1,重度加重为0.185 6,死亡状态为0。将不同健康状态的质量权重乘以该状态的时间得到QALYs,再将各状态的数值累加即为该治疗方案的QALYs。

1.8 模型贴现 根据《中国药物经济学指南2020》(下称“指南”),观察时限>1年的研究应进行贴现,本研究采用指南推荐的5%为贴现率,并在0～8%区间内进行敏感性分析。

1.9 阈值标准 指南推荐采用1～3倍人均国内生产总值(Gross domestic product,GDP)作为单位产出的意愿支付阈值(λ),2021年我国人均GDP为80 976元(国家统计局数据),本研究取3倍GDP即242 928元作为λ,通过比较增量成本-效果比(Incremental cost-effectiveness ratio,ICER)与λ来判断方案的经济性。

2 结果

2.1 队列模拟结果 将上述数值输入Markov模型即可得到队列模拟结果,各循环周期的健康状态分布见图2、图3(每个循环周期为3个月,共模拟5年)。

图2 方案A Markov模型中的状态分布图

图3 方案B Markov模型中的状态分布图

2.2 基础分析 方案A的成本-效用值为12 464.68元/QALYs,方案B的成本-效用值为14 897.97元/QALYs,二者的ICER为-743 039.00元/QALYs,明显低于λ。与BUD/FF相比,三联制剂BDP/FF/G的成本更低、产出更高。见表4。

表4 经济学分析结果

2.3 敏感性分析

2.3.1 确定性敏感性分析 对健康效用值、背景治疗费用、药品价格及贴现率进行不确定性分析,假设各变量彼此独立,以基线值±10%为变化区间[18],在242 928元的意愿支付阈值下进行敏感性分析,结果见图4。

图4 单因素敏感性分析旋风图

由图4可知,当各因素在设定的变化区间波动时,对Markov模型结果的稳定性影响较大的3个因素分别为稳定期的健康效用值、成本和产出的贴现率以及死亡状态的转移概率。

2.3.2 概率敏感性分析 各参数的概率分布形式如下,成本值服从Gamma分布,贴现率服从Normal分布,转移概率和健康效用值均服从Beta分布,通过Monte carlo模拟进行概率敏感性分析。经1 000次抽样后,得到方案A对方案B的增量效用散点图(图5)和成本-效用可接受曲线(图6),方案A的可接受程度始终处于优势地位。

图5 增量成本-效用散点图

图6 成本-效用可接受曲线

3 讨论

作为新型药物,三联制剂在降低加重概率与全因死亡率、延长首次加重时间等方面展现了良好疗效。一项来自印度的报告显示,三联疗法显著改善了COPD患者的肺功能与生活质量,对非吸烟者的作用尤为明显[19]。在15个国家共224个地点开展的TRINITY研究表明,BDP/FF/G对疾病的控制效果显著优于噻托溴铵,既降低中重度加重频率(0.46vs.0.57,RR=0.80,P=0.002 5),又延长了首次重度加重的时间[20]。与布地奈德福莫特罗、茚达特罗格隆溴铵相比,BDP/FF/G分别使中重度加重的频率降低23%(0.53vs.0.41,RR=0.77,P=0.005)与16%(0.50vs.0.59,RR=0.84,P=0.043),患者的第1秒用力呼气容积(FEV1)水平也得到了显著改善[21]。BDP/FF/G也具有较高的安全性,Singh等[14]指出,目前吸入剂相关肺炎的发生率为3.2%～4.8%,而BDP/FF/G仅为2.9%。

COPD高发于老年群体,患者普遍存在多种疾病且应用多种治疗药物。研究显示,同时应用5种以上药物与较低的用药依从性密切相关[22],且会大幅增加用药差错。复方制剂BDP/FF/G既能达到与开放三联疗法相似的疗效[20],又将药物数量控制在低值,有助于提升用药依从性,给共病患者带来额外获益。作为定量吸入气雾剂,BDP/FF/G能解决患者吸力不足的问题,降低用药难度,也能为足量摄入药物和剂量均一性提供保障。近期德国一项研究表明,经加压计量/干粉吸入器给予相同剂量BDP/FF/G活性成分后,观察到的临床效果相仿[23],既证明了该药疗效的稳定性,也为个性化给药提供了理论支撑。

本文基于TRIVERSYTI试验,以我国重度至极重度慢阻肺患者为研究对象,通过Markov模型对BDP/FF/G和BUD/FF两种治疗方案进行成本-效用分析,是国内首个三联制剂相关的经济学研究。经过5年的模拟后,BDP/FF/G和BUD/FF分别给患者带来3.09 QALYs和3.08 QALYs,前者的治疗费用更低(38 505.07元vs.45 935.46元)。与BUD/FF相比,BDP/FF/G将轻中度加重频率降低了52%,重度加重频率降低34%,显著提升患者的生活质量。稳定期的健康效用值、周期贴现率以及死亡概率是影响ICER的关键因素,在242 928元的支付阈值下,BDP/FF/G更具经济性的概率为100%。

目前,国内外围绕BDP/FF/G开展的研究较少,绝大部分在以白色人种为主的群体中进行,故本文仅参考了一项在东亚地区开展的临床研究。本研究以中国亚组的重度至极重度COPD患者为研究人群,样本来源相对单一,在疗效上存在一定的偏倚。本文采用的效用值来源于荷兰人口研究,可能与我国患者的健康效用值存在差异。在医疗成本方面,背景治疗费用的来源单一,BUD/FF的单价来源于江苏省采购平台;受限于BDP/FF/G的上市范围,暂未查询到其在中国及周边国家的价格,仅参考了欧洲市场价格,可能对评价结果造成一定影响。由此,笔者以基线±10%为区间,对药品价格进行了敏感性分析,旋风图体现了较高的稳定性,说明药品价格对结果的影响不大。目前国内的主流吸入剂是原研药,仿制市场的发展空间较大,已上市的仿制药多为单一制剂,期待更多的复合制剂出现,以进一步减轻疾病负担。

综上,在重度至极重度慢性阻塞性肺疾病患者的治疗中,与临床常用药物布地奈德福莫特罗吸入剂相比,倍氯米松福莫特罗格隆溴铵更具经济学优势,结果的稳定性较好。