CAG化疗结合健脾益肾治疗老年急性髓系白血病的疗效

陈桂萍 孙启鑫 朱志刚

急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）是一组起源于造血系统髓系原始细胞的恶性克隆性疾病，是临床上最常见的急性白血病之一，其特点为具有高度异质性的疾病群且侵袭性强。该病的主要特征是骨髓和外周血中原始和未成熟髓系细胞的异常增殖，这会导致正常造血功能受到抑制，并出现与无效造血相关的并发症。据有关资料显示，65岁以上人群急性髓系白血病发病率为17.5/10万，随着社会老龄化的加剧，其发病率呈上升趋势[1-2]。据估计，超过一半的AML新病例是在65岁及以上的人群中诊断出来的，大约1/3的患者是在75岁或以上被诊断出来的[3]。目前，AML的治疗通常基于强化化疗,主要药物成分为阿糖胞苷和蒽环类药物[4]，然后是缓解后巩固方案。但强化化疗也具有剧毒性，可以引发患者出现一系列不良反应甚至死亡，这可能导致患者长期反复住院以针对并发症进行治疗，需要对急性治疗相关毒性进行支持性治疗，并且需要随访。许多老年患者可能无法耐受与强化化疗相关的毒性；而阿糖胞苷、阿克拉霉素、粒细胞集落刺激因子（cytarabine，aclarubicin，granulocyte colony stimulating factor，CAG）治疗方案自1995年提出至今已广泛用于老年AML的治疗中，CAG治疗模式包含阿克拉霉素（aclarubicin，ACR）、诱导病变细胞凋亡的阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）以及增强细胞毒作用的粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）。已有不少研究证明该治疗模式比常规化疗有更好的临床效果，且能有效减少老年AML的胃肠道反应、感染等不良现象的发生[5-6]，并改善生存期及生活质量，其治疗效果和安全性均已获得认可。而老年患者化疗后期及疾病缓解期多伴有气血两虚，更易受到风邪的侵袭，在疾病的治疗中可通过中药汤剂健脾益肾来培养精气，滋养血气，增强疗效，减少不良反应。随着中西医结合方式的广泛应用，该治疗模式也应用于老年AML患者的临床治疗中。有研究指出，在对AML患者实施化疗的基础上，结合中药汤剂给予治疗能减少患者不良反应的发生率[7]。而本研究也期望通过观察CAG化疗结合中医健脾益肾治疗老年AML的效果及不良反应的发生情况，为老年患者AML的治疗方案提供建议。

1 资料与方法

以2017年1月—2022年1月经广州市第一人民医院诊断为AML的60例老年患者为研究对象。（1）纳入标准：①符合《血液病诊断及疗效标准》[8]中AML的诊断标准；②年龄在60周岁以上，主治医生根据患者病情及其身体状况等确定需要接受CAG化疗；③对研究期间使用药物无过敏反应，且能持续治疗3个月；④能配合完成研究。排除标准：①经检查判定无法接受CAG化疗的患者；②AML分型为M3型；③患者伴有重度感染或重要脏器功能异常。所有入试者年龄60 ～ 86岁，男性37例，女性23例。60例患者随机分为单用化疗组和中西医结合治疗组，每组30例。两组患者在年龄、性别、病程等基本资料上比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 两组基本资料对比

1.2 方法

单用化疗组采用CAG化疗治疗，在化疗开始的第1～14天按照200 μg/（m2·d）给予患者皮下注射G-CSF（厂家：北京四环生物制药有限公司；批准文号：国药准字S20020051；规格：150 μg/0.6 mL）,并按10 mg/m2皮下注射Ara-C（生产厂家：辉瑞制药有限公司；批准文号：国药准字H20080412；规格：5 mL∶0.1 g），每12～24小时注射1次。在第1～4天给患者静脉滴注20 mg/d的ACR（厂家：扬州奥赛康药业有限公司；批准文号：国药准字H20060196；规格：20 mg）。若检测发现患者白细胞计数（white blood cell，WBC）水平达到20.0×109/L，则暂停注射G-CSF，待WBC水平降至1.0×109/L后再进行注射。28 d为1个疗程，治疗2个疗程后评价疗效。中西医结合组在化疗的同时服用健脾益肾的中药制剂进行补充治疗。中药药剂主要由党参、炙黄芪各30 g，熟地黄、黄精、菟丝子、薏苡仁各20 g，女贞子、补骨脂各20 g，加入茯苓、白术、广木香各15 g加水熬制而成。该药方可根据患者治疗后出现的相关不良反应进行适当增减，如患者化疗后恶心呕吐可加入适量旋覆花（12 g）及代赭石（30 g），若患者血小板减少则可加入小蓟（10 g）和地榆（10 g）等中药材。每日熬制1次，分早晚给患者服下，150 mL/次。在整个研究过程中均需要根据患者自身情况进行抗感染的预防，若出血严重则输入需要的血液制品，同时注意对重要脏器给予保护。该治疗过程均持续2个月。

1.3 观察指标

（1）比较两组不良反应情况。主要观察CAG化疗后患者容易出现的感染，出血、胃肠道反应、骨髓抑制等。（2）观察两组患者临床疗效，包括完全缓解：治疗后患者主要临床表现消失，骨髓原粒细胞（Ⅰ型及Ⅱ型）总和不高于5%，外周血恢复正常；部分缓解：治疗后患者临床症状或者外周血并未完全恢复正常状态，两种类型骨髓原粒细胞总和为5%～20%；未缓解：治疗后患者未达到部分缓解或者完全缓解状态，且两种类型骨髓原粒细胞总和超过20%。总有效率=（完全缓解+部分缓解）例数/总例数×100%。（3）评价两组治疗前后的中医症候积分，即根据《中药新药临床研究指导原则》对患者的症候进行评估，得分为0～46分，评分越低说明症状明显减轻[9]。采用癌症患者生活质量量表（functional assessment of cancer therapy-general，FACT-G）[10]评价两组患者接受治疗前后的生存质量。该问卷共有27个项目，旨在测量癌症患者生活质量的4个领域：身体、社会、情感和功能健康。所有问题都使用5级的评分量表（0：一点也不；1：一点；2：有点；3：相当多；4：非常多），量表得分越高表明健康状况越好。（4）观察两组患者骨髓恢复时间、血液指标（血红蛋白、血小板）和研究期间输血（输注红细胞、输注血小板）情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0统计学软件分析数据，临床结果中总有效率以及不良反应等计数资料以n（%）表示，采用χ2检验；中医症候积分与FACT-G得分等计量资料以（±s）表示，采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者不良反应情况比较

联合治疗组患者感染、出血、胃肠道出血和骨髓抑制等不良反应发生率明显低于单独化疗组（P＜0.05），见表2。

表2 单独化疗组和联合治疗组患者不良反应情况比较[例（%）]

2.2 两组患者临床疗效比较

联合治疗组患者的总有效率明显高于单独化疗组（P＜0.05），见表3。

表3 单独化疗组和联合治疗组患者临床疗效比较[例（%）]

2.3 两组患者治疗前后中医症候积分和生活质量比较

治疗前，两组患者中医症候积分和FACT-G得分比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后，联合治疗组患者的中医症候积分和FACT-G得分明显优于单独化疗组（P＜0.05），见表4。

表4 单独化疗组和联合治疗组患者治疗前后中医症候积分和生活质量比较（分，±s）

表4 单独化疗组和联合治疗组患者治疗前后中医症候积分和生活质量比较（分，±s）

组别例数中医症候积分FACT-G得分治疗前治疗后治疗前治疗后联合治疗组308.77±2.475.43±2.1962.67±3.1476.37±2.82单独化疗组309.27±2.257.23±2.5362.33±3.3670.40±2.75 t值-0.8202.9460.4058.302 P值-0.4160.0050.687＜0.001

2.4 两组患者治疗后骨髓恢复时间、血液指标及输血情况比较

联合治疗组患者骨髓恢复时间明显短于单独化疗组（P＜0.05）；两组患者血红蛋白比较差异无统计学意义（P＞0.05），联合治疗组血小板明显高于单独化疗组（P＜0.05）；联合治疗组患者输注红细胞与血小板明显低于单独化疗组（P＜0.05）；见表5。

表5 单独化疗组和联合治疗组治疗后骨髓恢复时间、血液指标及输血情况比较（±s）

表5 单独化疗组和联合治疗组治疗后骨髓恢复时间、血液指标及输血情况比较（±s）

组别例数骨髓恢复时间（d）血液指标输血情况（U）血红蛋白（g/L）血小板（×109/L）输注红细胞输注血小板联合治疗组3013.73±3.2180.52±10.9442.74±11.332.61±1.143.05±1.42单独化疗组3017.87±5.6679.33±12.0735.47±12.643.33±1.575.14±1.96 t值-3.4850.4002.3462.0334.730 P值-0.0010.6910.0220.047＜0.001

3 讨论

AML是一组种以中老年患者的为主的骨髓恶性克隆造血性疾病肿瘤，其不仅给医疗系统带来了巨大的经济负担，还在诱导治疗和疾病复发期间的反复输血以及化疗带来了一系列并发症。AML的标准治疗包括强化诱导化疗后巩固化疗，异基因干细胞移植，或两者兼而有之[11-12]。然而，由于高龄、共存条件和不良基因组特征的高发生率，老年患者往往不适合接受标准化疗。相反，这类患者通常接受强度较小的治疗，包括去甲基化药物和低剂量阿糖胞苷[13]。目前，针对老年患者制定的CAG化疗方案因其低不良反应发生率、低骨髓抑制等优点已广泛在临床使用[14]。

CAG方案化疗中使用的ACR是一种蔥环类抗肿瘤药物，亲脂性强，发挥作用速度快。ACR存在于药物浓度较高的细胞中，通过衔接到病理细胞的DNA抑制核酸的合成，细胞周期被阻断。阿糖胞苷主要针对处于S期的细胞，通过抑制细胞DNA合成来消灭肿瘤细胞。G-CSF是一种糖蛋白，可直接刺激造血干细胞，使其快速分化和增殖，加快粒细胞的成熟和释放，促进嗜酸性粒细胞和巨噬细胞发挥功能[15]。3种药物协同作用，达到缓解病情的效果。

化疗虽然可以达到控制疾病的目的，但感染等并发症的发生率较高，使患者痛苦不堪。随着中西医结合理念的越来越广泛的应用，不少研究将其用于AML患者的治疗中。有研究指出，采用中西医结合的治疗模式能明显缓解AML患者的症状，但并不会增加常见并发症如感染等的发生，该方式提升了疾病的总体疗效[16]。此外，该治疗方案还可以改善患者肝肾功能[17]。根据老年AML临床症状，中医理论将AML归结为“急劳”“热劳”“血症”等范畴[18]，老年患者气血阴阳均虚弱，正气不足无法抵御外邪的入侵；当其侵袭骨髓致使骨髓受损，扰乱造血功能，使患者阴阳失调，引发各类病症。肾藏先天之精，脾为气血生化之源本。老年患者脾肾虚弱，在接受CAG化疗后更易受到外邪的伤害，因此本研究使用健脾益肾的中药汤剂对老年AML患者进行调理，改善其气血两虚情况。本次使用的健脾益肾的中药配方中的白术可以调节机体细胞免疫应答，促进体内IgG的生成，当机体白细胞缺乏时还可以起到补充白细胞的效果[19]；而黄芪和茯苓可以改善骨髓抑制情况，促进造血功能的恢复[20]，黄芪多糖能清除患者机体中的炎症细胞因子；白术、茯苓、黄芪共用可以改善机体的免疫水平[19]；菟丝子可以补充精血，增强肝肾功能；补骨脂可以健脾补肾；薏苡仁能利湿健脾，清热排毒，女贞子能补益肝肾、补血去风、补充精气；广木香可以理气疏肝健脾；各药联合使用，在帮助患者恢复造血功能的同时健脾补肾，补充精气以抵御外邪伤害。从本研究也可以看出，老年AML患者接受CAG化疗结合中医健脾益肾治疗后临床症状的缓解情况明显优于单独化疗组，且其感染、出血、胃肠道反应和骨髓抑制的概率明显降低，骨髓恢复时间明显缩短，中医症候积分及生活质量明显优于单独化疗组患者；且血小板含量较单独化疗组高，而输注的红细胞与血小板数量明显低于单独化疗组。

综上所述，CAG化疗结合健脾益肾治疗对老年AML患者的疗效可能确切，且能有效改善感染等不良反应的发生，减少血液制品的输注，更有利于老年患者的治疗。