葡萄糖目标范围内时间与2型糖尿病创面愈合的相关性研究

胡炎森 郭超 汪茂玉 陈向芳

我国糖尿病患病率为11.2%[1],约20%的糖尿病患者存在慢性难愈性创面[2]。研究表明糖化血红蛋白(HbA1c)与创面愈合显著相关[3],其是公认的评价血糖控制的“金标准”,但也存在一些局限性,如不能反应血糖波动,且易受贫血、妊娠、血红蛋白水平等因素的影响[4]。近年来随着动态血糖监测(CGM)技术的发展,可通过传感器测量组织间液血糖水平,进而评估患者血糖波动情况。研究表明,住院期间短期使用CGM技术有利于血糖快速控制,提高血糖达标率[5]。葡萄糖在目标范围内时间(TIR)、葡萄糖低于目标范围时间(TBR)和葡萄糖高于目标范围时间(TAR)是CGM的重要指标,2020年被正式纳入血糖管理[6]。目前已有研究表明,TIR水平与糖尿病慢性并发症密切相关[7-10],但尚缺乏TIR与创面愈合的相关性研究。倾向性评分匹配(PSM)是一种可消除观察性研究中组间混杂因素的统计学方法,在实践中已被广泛应用于非随机对照数据的比较研究中。基于此点,本研究采用PSM法,旨在探讨TIR与2型糖尿病(T2DM)创面愈合的相关性,以期为糖尿病创面难愈的防治提供临床依据。

对象与方法

1.对象:回顾性纳入2016年1月～2023年2月我院收治的T2DM合并创面患者315例,其中男199例、女116例,年龄27～80岁,平均年龄(59.50±11.63)岁。根据是否存在创面难愈,将所有患者分为创面难愈组(经积极治疗1个月后,创面仍未愈合或无愈合倾向[11])90例和非创面难愈组(经积极治疗后,创面1个月内愈合)225例。再采用PSM,以是否出现T2DM创面难愈为因变量,各协变量为自变量,采用1∶1最近邻居匹配法进行匹配,最终卡钳值取0.02,以创面难愈组为基准组进行匹配后共40对匹配成功,将其分为非创面难愈PSM组和创面难愈PSM组,每组各40例。纳入标准:(1)18岁≤年龄≤80岁;(2)均符合WHO 1999糖尿病诊断标准中T2DM的诊断标准[12],入院前3个月内使用稳定的降糖方案;(3)合并皮肤创面、外伤性创面、糖尿病足创面;(4)有3天CGM数据。排除标准:(1)合并糖尿病急性并发症、急慢性严重感染;(2)合并严重心肝肺功能疾病、恶性肿瘤、精神疾病;(3)妊娠或哺乳期;(4)合并凝血功能异常等血液系统疾病;(5)合并活动性湿疹、银屑病等影响创面愈合的皮肤病;(6)合并影响血糖的其他疾病或服用甲状腺激素、糖皮质激素、生长激素等影响血糖的药物;(7)临床病历资料不全。本研究已通过我院伦理委员会审核批准,所有患者均知情同意。

2.方法:收集所有患者的一般临床资料[性别、年龄、糖尿病病程、BMI、血压、创面部位、创面面积、吸烟史、饮酒史、高血压病病史、抗PLT药物使用史、合并糖尿病肾脏疾病(DKD)、糖尿病视网膜病变(DR)、糖尿病周围神经病变(DPN)及动脉粥样硬化(AS)情况]及实验室检查指标[直接胆红素(DBIL)、间接胆红素(IBIL)、白蛋白、ALT、AST、尿酸(UA)、血肌酐(SCr)、尿微量白蛋白/肌酐(UACR)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、单核细胞计数、血红蛋白、PLT计数、超敏C反应蛋白(CRP)、HbA1c]。每例患者入院后均采用CGM系统连续监测3天血糖,并计算TIR(葡萄糖3.9～10.0 mmol/L)、TBR(葡萄糖<3.9 mmol/L)、TAR(葡萄糖>10.0 mmol/L)、血糖平均值及标准差。TIR≤40%定义为血糖控制差,40%70%定义为血糖控制达标。

结 果

1.PSM前后两组患者一般临床资料及实验室检查指标比较:PSM前,创面难愈组年龄、糖尿病病程、HbA1c、SCr、中性粒细胞计数、创面面积、血糖平均值及标准差、TAR、踝关节以下创面比例、AS及抗PLT药物使用史患者比例均高于非创面难愈组,TIR及白蛋白水平均低于非创面难愈组(P<0.05),两组患者其余指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。PSM后两组间协变量的均衡性良好(P>0.05)。创面难愈组患者血糖标准差、TAR均高于非创面难愈PSM组,TIR低于非创面难愈PSM组(P<0.05),两组患者其余指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表1 PSM前两组患者一般临床资料及实验室检查指标比较[M(P25,P75)]

表2 PSM后两组患者一般临床资料及实验室检查指标比较[M(P25,P75)]

2.PSM前后两组患者不同TIR水平创面难愈发病率比较:PSM前,两组不同TIR水平患者比例比较差异有统计学意义(χ2=100.338,P<0.001),随着TIR水平升高,创面难愈发病率逐渐下降。Spearman相关分析结果示,TIR水平与创面难愈风险呈负相关(rs=-0.529,P<0.001)。PSM后,两组不同TIR水平患者比例比较差异有统计学意义(χ2=7.682,P=0.006),随着TIR水平升高,创面难愈发病率仍逐渐下降。Spearman相关分析结果示,PSM TIR水平与创面难愈发病风险呈负相关(rs=-0.285,P<0.05)。见表3。

表3 PSM前后两组患者不同TIR水平创面难愈发病率比较[例,%]

3.PSM前后T2DM患者水平与创面难愈的相关性分析:PSM前,单因素logistic回归分析结果显示,TIR水平是创面愈合的保护因素(OR=0.583,P<0.001)。校正了年龄、病程、创面部位、创面面积和合并动脉粥样硬化等混杂因素后,TIR水平仍与创面难愈相关,TIR每增加10%,则创面难愈发病风险降低39.5%(OR=0.605,P<0.001)。PSM后,单因素logistic回归分析结果显示,TIR水平是创面愈合的保护因素(OR=0.817,P<0.05)。校正了年龄、病程、创面部位、创面面积和合并动脉粥样硬化等混杂因素后,TIR水平仍与创面难愈相关,TIR每增加10%,创面难愈发病风险降低18.6%(OR=0.814,P<0.05)。见表4。

表4 PSM前后T2DM患者创面难愈的logistic回归分析结果

讨 论

血糖控制是糖尿病治疗的核心[13]。研究表明HbA1c及其变异性是糖尿病创面愈合的预测指标[3]。Dutta等[14]研究以随访12周后糖尿病溃疡是否愈合为结局变量,分为愈合组和非愈合组,非愈合组HbA1c第4、12周分别为8.9%和7.6%,愈合组分别为7.7%和6.8%,差异均具有统计学意义。Xiang等[15]研究发现,在糖尿病创面治疗期间将HbA1c控制在7.0%～8.0%有助于促进创面愈合。Ketan等[16]研究发现,低HbA1c变异性组中创面愈合的平均时间为78.0天,而在高变异性组中为126.9天。本研究发现,创面难愈组HbA1c水平显著高于非创面难愈组,与既往研究结果一致。然而随着HbA1c的广泛应用,也逐渐暴露出局限性,其水平易受贫血、妊娠、年龄等多种因素影响[4],且不能反应血糖波动。为进一步全面掌握糖尿病患者的血糖波动情况,TIR应运而生,国际共识推荐糖尿病患者的TIR控制目标为>70%[17]。

Beck等[18]研究发现,TIR每降低10%,糖尿病视网膜病变的发生风险增加64%,微量蛋白尿的发生风险则增加40%。Li等[19]研究发现,TIR水平越高,周围神经的传导速度越快,动作电位幅度越大。Li等[20]研究发现,与TIR≥70%相比,TIR<70%的糖尿病足患者再次截肢率更高,且在经PSM处理后,TIR≥70%组的创面愈合率为72.8%,而TIR<70%组则为48.7%,差异具有统计学意义。这提示TIR与糖尿病慢性并发症显著相关。

本研究以创面愈合为切入点,分析TIR与T2DM创面愈合的相关性。根据TIR是否达标,将患者分为TIR≤40%、40%70%三个水平,探究TIR水平与创面愈合的相关性,结果表明随着TIR水平的升高,创面难愈的发病率逐渐降低;Logistic回归分析结果显示,TIR每增加10%,创面难愈风险降低39.5%。经PSM处理后,共40对匹配成功,匹配后TIR水平与创面难愈发病风险仍呈负相关,TIR每增加10%,糖尿病创面难愈风险降低18.6%,这与既往研究结果一致[20]。这些研究结果提示低TIR水平是糖尿病创面难愈的危险因素,TIR可能是评估创面愈合的重要指标之一。随着TIR的广泛应用,提示临床医师在关注基线血糖的同时,还要关注血糖的波动,对于特定的个体要选择适合的降糖方案,既能降低基线血糖值,又能减少血糖波动,对糖尿病患者创面的愈合有临床获益。

本研究仍存在一定的局限性:(1)为单中心、样本少的回顾性研究,结论还需多中心、大样本的前瞻性研究来证实;(2)患者仅接受了3天的CGM监测,不能代表整体的血糖控制情况;(3)PSM是一个事后随机化的方式,使数据达到“接近随机分配”的效果,但其仅校正已测量的混杂因素,对未知和未测量的混杂因素无法校正。

综上,TIR与T2DM创面愈合显著相关,且TIR水平与T2DM创面难愈发病风险呈负相关,TIR可作为评估T2DM创面难愈发生风险的重要指标之一。