六君子汤加味穴位贴敷治疗脾虚痰湿型糖尿病前期肥胖患者的疗效及对患者炎症因子和肠道菌群的影响※

赵 加 王 倩 苑浩彬 唐迎超

(河北省保定市第一中医院内分泌科,河北 保定 071000)

糖尿病前期是指血糖水平升高但尚未达到糖尿病的标准,包括空腹血糖受损、糖耐量减低或者两者的混合状态,若不及时进行有效干预可进一步进展为糖尿病[1-2]。西医对于糖尿病前期多采用二甲双胍、阿卡波糖等对症治疗,降糖效果值得肯定,但易引起低血糖等不良反应[3]。相关研究表明,糖尿病前期多伴有轻微炎性反应,过度蓄积的脂肪细胞也会加重微炎性反应程度[4-5]。另外,肠道菌群结构与功能失调与慢性代谢性疾病发生发展密切相关,也是诱发糖尿病前期及进展的主要因素[6-7]。因此抑制炎症浸润、调节肠道菌群也是治疗糖尿病前期的关键“靶点”。中医学认为,糖尿病前期发病与过食肥甘厚味有关,内热中满是其关键病机,脾虚痰湿是临床主要证型,六君子汤是治疗脾虚痰湿型糖尿病的首选方剂,穴位贴敷具有“可与内治并行,而能补内治之不及”的特点[8-10]。2020年9月至2021年12月,我们在西医常规治疗基础上采用六君子汤加味穴位贴敷治疗脾虚痰湿型糖尿病前期肥胖患者45例,并与单纯西医常规治疗45例对照,结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部90例均为河北省保定市第一中医院保健科、治末病科、内分泌科、心内科、针灸科门诊收治的脾虚痰湿型糖尿病前期肥胖患者,按照随机数字表法分为2组。治疗组45例,男25例,女20例;年龄27～65岁,平均(52.45±7.12)岁;病程1～8年,平均(4.12±0.85)年。对照组45例,男28例,女17例;年龄18～60岁,平均(51.56±7.23)岁;病程1～7年,平均(4.05±0.82)年。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准

1.2.1.1 西医诊断 参照《中国成人糖尿病前期干预的专家共识》中糖尿病前期的诊断标准[2]。

1.2.1.2 中医诊断 参照《糖尿病中医防治指南》中脾虚痰湿型糖尿病辨证诊断标准[9]。

1.2.2 纳入标准 符合上述中、西医诊断标准;年龄18～65岁,BMI≥28.0的中心型肥胖者[11];甲状腺功能正常,无皮肤破损及皮肤感染;患者知情并自愿参加本研究,签署知情同意书,经过河北省保定市第一中医院医学伦理委员会批准。

1.2.3 排除标准 合并有严重心、脑、肝、肾等脏器功能障碍者;因其他疾病导致继发性血糖增高者;近3个月服用过减肥药、皮质类固醇类药者;对本次研究所用药物或治疗方法过敏者;妊娠期及哺乳期妇女。

1.2.4 剔除及脱落标准 因各种原因自行或要求中途退出者;试验过程出现严重不良事件中断试验者;病例资料缺失者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予西医常规治疗,包括健康教育(肥胖及糖尿病相关防治知识)、饮食干预(低盐、低脂饮食)、运动干预(快走或慢跑等有氧运动等,并予盐酸二甲双胍肠溶片(贵州天安药业股份有限公司,国药准字H52020960)0.5 g,每日3次口服。

1.3.2 治疗组 在对照组基础上加用六君子汤加味穴位贴敷治疗。药物组成：黄芪200 g,人参100 g,茯苓200 g,白术150 g,陈皮150 g,半夏50 g,丹参200 g,荷叶150 g,佩兰150 g,甘草50 g。腰膝酸软甚者加山茱萸150 g、杜仲100 g;便溏甚者加莲子100 g、补骨脂100 g;畏寒肢冷甚者加桂枝100 g、鸡血藤50 g;头胀肢沉甚者加薏苡仁150 g、白扁豆100 g;头晕耳鸣甚者加枸杞150 g、地骨皮100 g。将上述药材研成粉末后,加麻油调制成膏状备用。取穴：腹部取中脘、下脘、气海、关元、天枢(双侧),下肢取三阴交(双侧)、足三里(双侧)、太冲(双侧)、丰隆(双侧)、梁丘(双侧)。将药膏均匀涂抹于上述穴位,纱布覆盖固定,每次4～6 h,隔日1次,每周治疗3次(周日休息)。

1.3.3 疗程 2组均连续治疗3个月后统计疗效。

1.4 观察指标及方法 ①比较2组治疗前后中医症状积分变化情况,参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》中相关内容拟定评分标准[12],均按症状表现分为无、轻、中、重,主症形体肥胖、腹部增大分别评为0、2、4、6分,次症脘腹胀满、纳呆便溏、口淡无味或黏腻分别评为0、1、2、3分,评分越高表示症状越严重。②比较2组治疗前后糖脂代谢指标变化情况,包括FPG、2 hPG、糖化血红蛋白(HbA1c)、甘油三酯(TG)及总胆固醇(TC)。③比较2组治疗前后血清炎症因子水平变化情况,包括血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)、白细胞介素6(IL-6)、IL-10及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)。④比较2组治疗前后肠道菌群变化情况,包括大肠杆菌、双歧杆菌及乳酸杆菌数量情况。

1.5 疗效标准 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[12]拟定。显效：FPG<6.1 mmol/L,2 hPG<7.8 mmol/L,HbA1c<6.1%,中医症状总分减少≥70%;有效：FPG<7.0 mmol/L,2 hPG<11.1 mmol/L,HbA1c 6.1%～6.5%,中医症状总分减少<70%,≥30%;无效：FPG、2 hPG、HbA1c无下降或未达到有效标准,中医症状总分减少<30%。

2 结果

2.1 2组病例剔除及脱落情况 试验过程中,治疗组中途退出2例,病例资料缺失1例;对照组中途退出2例,出现严重不良反应1例,病例资料缺失1例。最终治疗组完成42例,对照组完成41例。

2.2 2组临床疗效比较 治疗组总有效率为90.48%(38/42),对照组总有效率73.17%(30/41)。治疗组总有效率高于对照组(P<0.05)。见表1。

2.3 2组治疗前后中医症状评分变化比较 与本组治疗前比较,2组治疗后中医症状形体肥胖、腹部增大、脘腹胀满、纳呆便溏、口淡无味或黏腻评分及总分均降低(P<0.05),且治疗组治疗后中医症状形体肥胖、腹部增大、脘腹胀满、纳呆便溏、口淡无味或黏腻评分及总分均低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后中医症状评分变化比较 分,

2.4 2组治疗前后糖脂代谢指标FPG、2 hPG、HbA1C、TC及TG水平变化比较 与本组治疗前比较,2组治疗后糖脂代谢指标FPG、2 hPG、HbA1C、TC及TG水平均降低(P<0.05),且治疗组治疗后FPG、2 hPG、HbA1C、TC及TG水平均低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后糖脂代谢指标FPG、2 hPG、HbA1C、TC及TG水平变化比较

2.5 2组治疗前后炎症因子水平变化比较 与本组治疗前比较,2组治疗后hs-CRP、IL-6及TNF-α水平均降低(P<0.05),IL-10水平均升高(P<0.05),且治疗组治疗后hs-CRP、IL-6及TNF-α水平均低于对照组(P<0.05),IL-10水平高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组治疗前后炎症因子水平变化比较

2.6 2组治疗前后肠道菌群数量变化比较 与本组治疗前比较,2组治疗后乳酸杆菌及双歧杆菌数量均增多(P<0.05),大肠杆菌数量均减少(P<0.05),且治疗组治疗后乳酸杆菌及双歧杆菌数量多于对照组(P<0.05),大肠杆菌数量少于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 2组治疗前后肠道菌群数量比较

3 讨论

我国是糖尿病的高发国家,据统计成人糖尿病患病率约12.8%,而糖尿病前期患者保守估计近5亿,糖尿病的防治形势严峻[13]。研究表明,糖尿病前期患者多伴有轻微血管炎性反应,持续的炎性反应会损伤胰岛β细胞功能,诱导胰岛素抵抗[14]。hs-CRP可通过氧化应激、炎性反应、血管内皮功能损伤等途径,诱导胰岛素抵抗、糖尿病动脉粥样硬化进程[15]。IL-6的致炎特性能刺激高血糖的发生与胰岛素代偿性增高,也可通过抑制胰岛素受体底物-1酪氨酸磷酸酸化、磷脂酰肌醇-3-激酶活性,增加胰岛素抵抗[16]。TNF-α可通过胰岛素受体底物-1酪氨酸磷酸酸化、磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)等信号通路,介导胰岛素抵抗[17]。IL-10可通过调节辅助性T淋巴细胞(Th)1/Th2平衡,抑制促炎细胞因子分泌,也可通过抑制细胞黏附分子、组织因子的表达,起到抗动脉粥样硬化作用[18]。肠道菌群结构和功能紊乱是糖尿病前期患者主要病理特征,临床主要表现为乳酸杆菌、双歧杆菌数量减少,大肠杆菌数量增加,且与胃肠功能受损明显相关[19]。糖尿病前期属于糖尿病的一个可以逆转阶段,即可进展为糖尿病,又可逆转为正常糖耐量,通过早期干预治疗能够有效延缓甚至阻止转化为糖尿病的进程。二甲双胍是临床上治疗糖尿病前期的常用药,可通过激活单磷酸腺苷活化的蛋白激酶信号系统而发挥多方面的代谢调节作用,抑制肝葡萄糖输出,改善外周组织对胰岛素的敏感性,增加对葡萄糖的摄取和利用而降低血糖,但长期服用有诱发胃肠功能紊乱及低血糖的风险,一定上会影响糖尿病前期患者服药依从性[20]。

中医学并无糖尿病前期这一病名,但从其临床症状表现来看,可归属于“脾瘅”“消渴”等范畴。《素问·奇病论》有言：“五气之溢也,名曰脾瘅……肥者令人内热,甘者令人中满,故其气上溢,转为消渴。”说明过食肥甘厚味可致内热中满,脾胃受损,诱发脾瘅。脾主运化,脾虚则运化失常,水谷精微利用障碍,致痰浊水湿内聚。脾虚是糖尿病前期发病的根本原因,痰浊水湿是糖尿病前期的主要病理产物,肥胖是诱发糖尿病前期的高危因素。故治疗应从脾论治,健脾除湿,以标本兼治[21]。我们采用六君子汤加味穴位贴敷治疗,方中人参性平味甘,长于补益脾肺二脏;黄芪性平味甘,能健脾补中,益气通络。二者共为君药,共奏健脾益气通络之功。茯苓健脾安神,利水渗湿;白术补气健脾,燥湿利水;陈皮理气和中,燥湿化痰;半夏燥湿化痰,消痞散结。四者共为臣药,既可助君药健脾益气之功,也可行利水祛湿之效。丹参活血祛瘀,清心除烦;荷叶清暑利湿,升发清阳;佩兰和中化湿,醒脾开胃。三者共为佐药,能助君臣健脾祛湿之功。甘草调和诸药,当为使药。君臣佐使配伍,能达益气健脾、化痰祛湿之功。所选穴位中中脘与下脘二穴可理中焦,调升降,能缓解“中消”之证;气海能通调全身气机,疏通肺脏,缓解“上消”之证;关元是足三阴经与任脉的交会穴,有培肾固本之效,能改善“下消”之证。四穴引气归元,不仅能健脾固肾,也能从阴阳根本上温润气机,以后天养先天,改善肥胖和糖尿病前期相关症状[22]。足三里为治疗胃腑疾病之要穴,能健脾益气,培补后天气血;三阴交为足太阴脾经腧穴,有健脾、补血之功;太冲为足厥阴肝经原穴,能平肝熄风,清热利湿;丰隆为治痰之要穴,能祛湿化痰;梁丘为足阳明胃经郄穴,能理气和胃[23]。我们采用六君子汤加味穴位贴敷治疗,既能无内服治疗对患者胃肠道的影响,又能避免“首过效应”所致药物利用率降低,且患者长期应用方便安全[24-26]。现代医学研究表明,抑制慢性低度炎症反应是逆转糖尿病前期的关键环节,黄芪的主要成分(多糖、皂苷)具有调节免疫功能、扶正抗炎的作用,可通过Toll样受体4/核转录因子-κB(TLR4/NF-κB)、Arid2-IR/NF-κB信号通路,抑制糖尿病肾病模型大鼠的炎症反应[27-28];六君子汤可通过蛋白激酶B(Akt)/NF-κB信号通路,降低重症胰腺炎模型大鼠血清TNF-α、IL-6、IL-1β水平,修复受损胃肠道[29],还可通过调节胃肠激素胃泌素(GAS)、胃动素(MTL)、血管活性肠肽(VIP)等途径,改善脾虚模型大鼠胃肠功能[30];针刺中脘、下脘、气海、关元等有养元通络功效的穴位,可通过Akt、AMPK等信号通路,抑制糖尿病模型大鼠肝脏炎症浸润程度,缓解胰岛素抵抗[31];穴位贴敷既能通过腧穴刺激经络作用于人体,也能通过经络通药物有效成分送到病所,调节肠道菌群,改善脏腑功能[32]。

本研究结果显示,治疗组总有效率高于对照组(P<0.05),治疗组治疗后中医症状形体肥胖、腹部增大、脘腹胀满、纳呆便溏、口淡无味或黏腻评分及总分均低于对照组(P<0.05),糖脂代谢指标FPG、2 hPG、HbA1C、TC及TG水平均低于对照组(P<0.05),炎症因子hs-CRP、IL-6及TNF-α水平均低于对照组(P<0.05),IL-10水平高于对照组(P<0.05),肠道菌群乳酸杆菌及双歧杆菌数量多于对照组(P<0.05),大肠杆菌数量少于对照组(P<0.05)。提示六君子汤加味穴位贴敷治疗脾虚痰湿型糖尿病前期肥胖患者临床疗效确切,可有效改善患者中医症状,改善糖脂代谢水平,其作用机制可能与降低,调节肠道菌群平衡有关。