一贯煎加味治疗对肾虚肝郁证围绝经期综合征患者下丘脑-垂体-卵巢轴功能的影响

金 焱 李兰兰 孟媛媛 吴海燕

(安徽省铜陵市中医医院妇科,安徽 铜陵 244000)

围绝经期综合征是女性绝经前后性激素波动所导致的以自主神经系统功能紊乱、伴有神经心理症状的一组症候群,其发病与下丘脑-垂体-卵巢轴功能失调有关,临床主要表现为月经紊乱、潮热潮红、情志异常、睡眠障碍,可严重影响患者的生活质量[1-2]。西医对于围绝经期综合征多采用激素替代疗法,能够改善血管舒缩及泌尿生殖道萎缩症状,延缓卵巢功能衰退,但有诱发子宫出血、子宫内膜癌、乳腺癌的风险[3-5]。中医学认为围绝经期综合征发病主要与肝、脾、肾三脏功能紊乱有关,肾虚肝郁是其临床主要证型之一,而一贯煎是《国际中医临床实践指南更年期综合征》推荐的治疗方剂[6]。2019年1月至2021年12月,我们在西医常规治疗基础上采用一贯煎加味治疗肾虚肝郁型围绝经期综合征40例,并与单纯采用西医常规治疗40例对照观察,结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部80例均为安徽铜陵市中医医院妇科门诊肾虚肝郁型围绝经期综合征患者,按照随机数字表法分为2组。治疗组40例,年龄47～55岁,平均(49.35±2.12)岁;病程6～35个月,平均(20.45±4.12)个月;其中绝经者12例,未绝经者28例。对照组40例,年龄45～53岁,平均(48.70±2.17)岁;病程6～32个月,平均(19.24±3.56)个月;其中绝经者9例,未绝经者31例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准 西医诊断参照《妇产科学》中围绝经期综合征诊断标准[7]。中医诊断参照《国际中医临床实践指南更年期综合征》中肾虚肝郁型围绝经期综合征的诊断标准[6]。

1.2.2 纳入标准 符合上述中、西医诊断标准;年龄45～55岁女性,月经紊乱或停经时间>3个月;患者自愿参加本研究,签署知情同意书,并经过安徽省铜陵市中医医院医学伦理委员会批准。

1.2.3 排除标准 合并严重心、肺、肝、肾等脏器功能障碍者;近3个月服用过性激素药物治疗者;既往伴有焦虑、抑郁等精神病史者;对本研究药物过敏者。

1.2.4 剔除及脱落标准 因依从性差自动退出者;试验过程中出现严重不良反应中断试验者;无完整病例资料者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予西医常规激素替代治疗。戊酸雌二醇片(拜尔医药保健有限公司广州分公司,国药准字J20171038)1 mg,每日1次口服,连服21天,停药7天;醋酸甲羟孕酮片(浙江仙琚制药股份有限公司,国药准字H33020715)5片,戊酸雌二醇片服用12天后开始服用,每日1次,与戊酸雌二醇片一起停药。

1.3.2 治疗组 在对照组基础上加用一贯煎加味治疗。药物组成：生地黄20 g,女贞子20 g,枸杞15 g,北沙参15 g,麦冬15 g,菟丝子15 g,当归10 g,柴胡10 g,川楝子10 g,香附10 g,甘草5 g。烦躁易怒者加玫瑰花10 g、桅子10 g;失眠多梦者加茯苓10 g、远志10 g;腰膝酸软者加怀牛膝10 g、杜仲10 g。日1剂,水煎取汁200 mL,分早、晚2次温服

1.3.3 疗程 2组均治疗30天为1个疗程,连续治疗3个疗程。

1.4 观察指标及方法 ①比较2组治疗前后中医症状评分变化情况,参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[8]中相关内容拟定评分标准,均根据无、轻、中、重的原则,2项主症烘热汗出、情志异常分别评为0、2、4、6分,4项次症月经紊乱且经色紫暗、腰膝酸软、失眠多梦、大便时干时溏分别评为0、1、2、3分,评分越高表示症状越严重。②比较2组治疗前后神经递质多巴胺(DA)及去甲肾上腺素(NE)水平变化情况。③比较2组治疗前后性激素雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH)、黄体生成激素(LH)水平变化情况。

1.5 疗效标准 临床痊愈：临床症状及体征消失或基础消失,疗效指数≥90%;显效：临床症状及体征明显改善,疗效指数<90%,≥70%;有效：临床症状及体征有所改善,疗效指数<70%,≥30%;无效：临床症状及体征无改善甚至加重,疗效指数<30%[8]。疗效指数=(治疗前中医症状总分-治疗后中医症状总分)/治疗前中医症状总分×100%。

2 结果

2.1 2组病例剔除及脱落情况 治疗组剔除及脱落2例,其中中途退出1例,病例资料缺失不全1例;对照组剔除及脱落4例,其中中途退出2例,出现严重不良反应1例,病例资料缺失不全1例。最终治疗组完成38例,对照组完成36例。

2.2 2组临床疗效比较 治疗组总有效率94.74%(36/38),对照组总有效率77.78%(28/36)。治疗组疗效优于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组临床疗效比较 例(%)

2.3 2组治疗前后中医症状评分变化比较 与本组治疗前比较,2组治疗后烘热汗出、情志异常、月经紊乱且经色紫暗、腰膝酸软、失眠多梦、大便时干时溏评分及总分均降低(P<0.05),且治疗组治疗后烘热汗出、情志异常、月经紊乱且经色紫暗、腰膝酸软、失眠多梦评分及总分均低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后中医症状评分变化比较 分,

2.4 2组治疗前后神经递质DA及NE水平变化比较 与本组治疗前比较,2组治疗后神经递质DA及NE水平均升高(P<0.05),且治疗组治疗后DA及NE水平均高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后神经递质DA及NE水平变化比较

2.5 2组治疗前后性激素E2、FSH及LH水平变化比较 与本组治疗前比较,2组治疗后E2水平均升高(P<0.05),FSH及LH水平均降低(P<0.05),且治疗组治疗后E2水平高于对照组(P<0.05),FSH及LH水平低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组治疗前后性激素E2、FSH及LH水平变化比较

3 讨论

绝经期是所有女性必须经历的一个正常生理过程,随着卵巢功能衰退,可出现月经紊乱、神经内分泌代谢失常等,由此而引发的一系列症状成为围绝经期综合征[9-10]。目前围绝经期综合征的具体发病机制尚不十分清楚,卵巢功能衰退是其典型病理特征,卵巢功能衰竭必然导致下丘脑-垂体-卵巢轴功能失衡,进而引发单胺类神经递质、性激素代谢紊乱,因此调节神经递质、性激素水平是治疗围绝经期综合征的关键靶点。激素替代治疗也是各指南推荐缓解早期卵巢功能衰退的有效方法,尤其适应于血管舒缩症状、生殖泌尿道萎缩症状、骨质疏松症群体[11]。戊酸雌二醇为一种长效雌激素制剂,可通过作用于下丘脑-腺垂体等途径促进卵泡发育与宫颈腺体上皮细胞增生,改善围绝经期症状[12]。醋酸甲羟孕酮是人工合成孕酮受体激动剂,能够抑制垂体前叶LH分泌,促进子宫内膜增殖[13]。醋酸甲羟孕酮联合小剂量戊酸雌二醇治疗围绝经期综合征近期疗效值得肯定,但长期服用可致不规则阴道出血、血压升高、腓肠肌痛等不良反应,甚至有诱发乳腺癌、子宫内膜癌的风险[14]。

中医学本无围绝经期综合征这一病名,但从临床症状上可归属于“绝经前后诸证”“脏躁”“郁证”“百合病”等范畴。《素问·上古天真论》言：“女子……七七任脉虚,太冲脉衰少,天癸竭,地道不通,故形坏而无子也。”说明女子生殖与肾功能密切相关。肾主藏精,“女子四十九岁而精断”,肾气衰弱,冲任二脉虚损,天癸耗竭,则生殖功能丧失。“妇人之生,有余于气,不足于血”,肝藏血,主疏泄,肝失肾水之滋养,则肝气郁结不舒。可见围绝经期综合征为典型本虚标实之证,肾虚为本,肝郁为标,补肾疏肝为根本治疗法则。一贯煎加味方中,生地黄滋阴凉血,补肾养心;女贞子补肾益精,柔肝养血;菟丝子补益肝肾,益精固精。三者共为君药,共奏滋阴养血、补益肝肾之功。当归补血活血,调经止痛;枸杞补益精气,滋补肝肾;北沙参养阴清肺,益胃生津;麦冬养阴润肺,益胃生津。四者共为臣药,既可助君药补益肝肾之功,也能补血养血。柴胡疏肝解郁,升举阳气;香附行气解郁,调经止痛;川楝子疏肝泄热,行气止痛,三者共为佐药。甘草调和诸药,当为使药。全方配伍严谨,共奏滋补肝肾、疏肝解郁之功。

研究表明,下丘脑-垂体-卵巢轴功能失调是围绝经期综合征发生的主要原因之一。DA和NE是调节下丘脑促垂体区肽能神经元活动的单胺类神经递质,DA是一种能够调节情欲、感觉、传递兴奋的儿茶酚胺类神经递质,NE是由交感神经元与脑内肾上腺素能神经末梢分泌的兴奋类神经递质,DA、NE含量降低或活性下降是引起肾虚肝郁证围绝经期综合征的主要因素之一,增加脑内DA、NE水平是治疗肾虚肝郁证围绝经期综合征的关键“靶点”[15]。围绝经期综合征卵巢功能衰退的典型表现就是垂体促性腺激素超常分泌,但雌激素水平下降[16]。E2是由卵巢成熟滤泡分泌的雌激素,95%来自卵巢优势卵泡与黄体,卵巢功能衰退会导致E2分泌不足[17]。FSH、LH是由腺垂体促性腺激素细胞分泌的两种糖蛋白激素,可因促性腺激素释放激素(GnRH)的反馈作用异常增加[18]。相关研究表明,围绝经期综合征妇女血清E2分泌不足,FSH、LH代偿性升高,这也是激素替代治疗的根本原因所在[19]。

本研究结果显示,治疗组总有效率高于对照组(P<0.05),治疗后中医症状烘热汗出、情志异常、月经紊乱且经色紫暗、腰膝酸软、失眠多梦评分及总分均低于对照组(P<0.05),神经递质DA及NE水平均高于对照组(P<0.05),雌激素指标E2水平高于对照组(P<0.05),FSH及LH水平均低于对照组(P<0.05)。提示一贯煎加味治疗肾虚肝郁证围绝经期综合征疗效确切,可以有效改善患者中医症状,其作用机制可能与通过调节单胺类神经递质及性激素水平,矫正下丘脑-垂体-卵巢轴功能有关,从而达到提高治疗效果的目的。另外,本研究尚缺乏一贯煎加味影响单胺类神经递质、性激素水平可能作用机制的深入研究,也缺乏临床疗效与单胺类神经递质、性激素水平的相关性分析,这均需要后续研究中不断完善。