胃食管反流病与牙周炎的关系

赵锦绣,张高松,范一宏

赵锦绣,浙江中医药大学 浙江省杭州市 310053

张高松,浙江省新昌县人民医院消化内科 浙江省绍兴市 312500

范一宏,浙江省中医院消化内科 浙江省杭州市 310006

0 引言

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease,GERD)是指胃十二指肠内容物反流入食管引起反酸、烧心等症状,反流也可引起口腔、咽喉、气道等食管邻近的组织损害,出现食管外表现,如哮喘、慢性咳嗽、特发性肺纤维化、声嘶、咽喉炎和牙蚀症等[1].GERD是全球范围内的常见病,研究显示GERD患病率有明显的增长趋势,在南亚和东南欧其患病率甚至超过25%[2],对经济负担产生重大影响[3].Yamasaki等[4]研究表明青年尤其是30岁-39岁人群的患病率明显增加,这似乎意味着GERD的发病率有年轻化趋势.

1 GERD与口腔的关系

随着GERD患者数量的增加,越来越多的研究人员尤其是牙科临床工作者开始关注GERD的口腔表现.文献报道GERD有多种口腔表现,如牙侵蚀、口干症、口腔烧灼感、舌感觉异常、颞下颌关节紊乱,严重者可出现咬合垂直距离丧失和面部美学缺陷等[5,6].

研究显示[7,8],GERD还与磨牙症有明显的相关性,而磨牙症是牙周疾病的恶化因素之一,可以通过机械破坏牙周组织来增加牙周疾病的进展速度[9],这似乎暗示我们GERD与牙周疾病有着某种联系.牙周疾病是最常见的口腔疾病之一[10],包括牙龈病及牙周炎,其中以牙周炎的影响最为严重,可导致牙齿缺失,给患者带来巨大的经济负担,因此受到牙科临床工作者及研究人员的重视.

2 GERD与牙周炎的相关性

牙周炎是一种由细菌感染引起的牙周组织炎症,能破坏牙齿的支持附着装置,包括牙槽骨、牙骨质和牙周韧带[11].牙周炎的相关病因学研究表明其与GERD之间存在着相关性[12].研究报道GERD患者出现牙周炎的可能明显高于健康人[12-16],也有研究表明GERD是慢性牙周炎的独立危险因素[13,17].一项回顾性横断面研究显示[17],慢性牙周炎患者中GERD的发病率为28.6%,调查结果的多因素Logistic回归分析显示GERD与慢性牙周炎发病率增加独立相关(P＜0.001),表明GERD是慢性牙周炎的独立危险因素,此结果与另一相关性研究一致[13].Dzhamaldinova等[18]研究显示GERD合并牙周炎的患者,联合治疗比牙周炎的单独治疗效果更好,表明GERD与牙周炎除存在致病联系外,在治疗上也具有相关性.

上述研究均提示GERD与牙周炎之间有一定的联系,但其具体机制尚未明确,两者可能通过以下因素相互影响.

2.1 GERD对牙周炎的影响

2.1.1 口腔pH值的改变和唾液腺功能减退: 多项相关研究表明GERD可能通过减少唾液流量对牙周炎产生影响[9,19-22].Kao等[23]研究表明反流性食管炎(reflux esophagitis,RE)患者的唾液量低于正常对照组;Gudmundsson等[24]研究显示GERD患者的唾液缓冲容量显著低于对照组;Urita等[25]研究显示GERD患者主要唾液腺的冲洗率降低,78%的患者中发现至少一个大唾液腺的唾液腺功能障碍;王亚锋等[26]研究提示GERD患者刺激性唾液和非刺激性唾液的流率均低于对照组,刺激性唾液的pH值亦低于对照组.有学者认为[20],酸性反流物可能会引起唾液腺的代偿性增加,而过度的分泌会导致腺体的实质性损伤,从而影响唾液缓冲能力,而口腔pH值的维持依赖唾液缓冲能力[19].此外,GERD患者可能存在食管-唾液反射的受损,导致唾液分泌减少[17].

上述多项研究表明胃、食管反流至口腔的酸性内容物会影响口腔pH值及唾液流量,诱发口腔酸环境,持续的口腔酸环境除导致口腔硬组织损伤外,还可对口腔软组织产生影响.有学者[17]提出唾液因含有丰富的黏蛋白,可在牙齿表面形成屏障,阻挡外界化学性、机械性、温度及口腔微生物的损害,因此对牙周组织具有重要的保护作用.

2.1.2 口腔微生物环境的改变: 文献报道[27,28],健康人群的口腔微生物群极为丰富,包括细菌、古生菌、真菌和病毒,其中革兰氏阳性球菌和杆状菌在数量上占主导地位,如罗氏属、放线菌属、链球菌等,少数革兰氏阴性类群也大量存在,包括有核梭杆菌、细小细孔菌.牙周炎的口腔菌群较健康人群有明显的转变,主要为革兰氏阴性厌氧杆菌,部分厌氧球菌和大量厌氧螺旋体,其中由牙龈假单胞菌,福赛坦氏菌,齿垢密螺旋体组成的红色复合体在致病过程中发挥着重要作用[27,29].

近年来,有学者提出GERD患者的口腔菌群可能与健康人群有所不同.多项研究显示[30-32]RE患者的口腔微生物组成与健康对照组相比存在显著差异,但不同研究之间,因研究对象及研究内容的差异,其结果有所不同,例如Liang等[30]研究显示RE与健康对照组相比,口腔微生物群的β多样性增加;而王利丽等[32]研究发现病情较重的RE患者较病情较轻者口腔菌群的α多样性降低.此外,Kawar等[33]研究有着新的发现,该研究显示未使用质子泵抑制剂(proton pump inhibitors,PPI)的GERD患者与健康对照组相比,17个不同细菌类群分布水平降低,其中牙龈卟啉单胞菌、丝虫病菌、苛求依赖杆菌和螺旋菌这4种类型,在牙周炎患者中被发现升高,这似乎暗示着我们GERD患者与牙周炎在口腔菌群上存在某种联系;而长期使用PPI的GERD患者被发现其口腔微生物群与健康对照组相似.但该研究的缺陷在于未进行PPI使用前后的对比研究,因此未经治疗的GERD患者其口腔菌群是否与健康人群存在差异这一观点尚未明确,可以推测的是,GERD或许可通过口腔菌群的改变而导致牙周炎的出现或加重牙周炎的症状.

2.1.3 胃酸反流诱发牙周炎症反应: 一项大鼠慢性酸性反流性食管炎模型显示,胃酸反流可引起牙周袋的中性粒细胞和淋巴细胞浸润[34],而炎症细胞对牙周炎的发生发展具有重要作用.炎症细胞可释放炎性因子,其中白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)和肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α,TNFα)在牙周炎中的地位被广泛认可.研究显示[35],在牙周炎活动期,IL-1β和TNFα明显升高;而恢复期则显著减少.IL-1β可使炎症细胞进一步聚集,促进其他炎症介质的产生,引发连锁炎症反应.TNFα是介导白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)的主要信号,IL-6一旦产生,可刺激破骨细胞形成,促进破骨细胞骨吸收,进而破坏牙周组织,导致牙齿缺失.因此,胃酸反流或许是诱发牙周炎的原因之一.

2.2 牙周炎对GERD的影响

2.2.1 牙周炎可引起血脂代谢异常: 文献报道,牙周炎与血脂有着密切的联系[36-40].其中一项关于牙周炎与高脂血症的Meta分析显示[38],慢性牙周炎患者血清LDL和甘油三酯水平显著升高(P=0.003和P＜0.0001),血清HDL水平明显低于健康受试者(P=0.0005),与Jepsen等[37]、Yang等[39]研究结果一致.另一支持该观点的依据是,Lindy等[41]和Sangwan等[42]研究表明,在牙周炎临床症状上,服用他汀类药物的患者比对照组表现更少或程度更轻.

文献报道[35],慢性局部感染或急性全身感染可引起血清炎症因子水平的升高,诱导相关生物分子信号,从而改变脂质的分解代谢状态.这说明,即使是牙周炎这类局部的口腔感染,也可能存在慢性低水平的系统性微生物暴露,从而导致脂质代谢的普遍改变,这在学者间被广泛认可.Iacopino等[35]研究数据表明牙周炎可通过促炎细胞因子的升高导致血脂水平的改变,另一相关研究结果也支持这一观点[40].然而,这种其中的关联目前只能是猜测.

2.2.2 炎症因子及血脂异常与GERD: 牙周炎通过一系列炎症反应产生的促炎症细胞因子中,IL-1和IL-6可削弱食管下括约肌(low esophageal sphincter,LES)的收缩功能[43],而LES的功能障碍是GERD的主要病因.慢性牙周炎引起的血脂代谢异常,可能加重患者肥胖风险.肥胖患者的腹内压明显高于健康人群,因此,其胃肠道反流显著增加,这在研究中被广泛认可.多项研究表明[44],肥胖与胃食管反流症状、长时间食管酸暴露、反流性食管炎和Barrett食管的风险增加有关.其次,研究发现[45]他汀类药物对GERD患者食管炎的发展具有保护作用,减肥有助于改善GERD患者的症状.

因此,牙周炎或许可通过诱导炎症因子的产生或升高患者BMI水平引起GERD或加重GERD患者的症状.

2.3 胃食管反流病与牙周炎 虽然多数研究支持GERD

与牙周炎之间具有一定的联系,但也有研究显示两者之间无相关性[46,47],甚至有研究显示GERD与牙周炎呈现负相关[48],存在争议,而这或许可以用研究对象的差异来解释.根据上述研究,我们发现使用PPI的GERD患者其口腔菌群与健康对照组相似,而口腔菌群在牙周炎中的作用显而易见;其次,他汀类药物对牙周炎具有保护作用,而在GERD人群中,肥胖、高脂血症及高脂饮食占据重要地位.但在之前的研究中,学者们并未根据研究对象是否应用药物治疗进行分组对比,单纯根据临床症状、胃镜下表现或24 h食管pH监测等筛选GERD组与健康对照组,忽略了药物治疗对疾病的改善效果.Kawar等[33]将研究对象根据是否接受治疗进行分组的研究方法,呈现了新的研究思路.

3 结论

综上所述,我们相信GERD与牙周炎之间存在一定的联系.虽然相关文献支持两者相互影响,但因缺乏针对性研究,上述两者之间存在的内在关联目前只能是假设和猜测.其次,因当前研究在研究对象方面存在分组或筛选缺陷,且缺少治疗前后的对比性分析,导致研究结果存在差异,需进行进一步完善的研究设计去验证.最后,已有的研究在GERD与牙周炎的机制方面缺乏进一步的探索,存在局限性,希望本综述能引起该领域学者的关注,开展深层次的研究,对今后的研究方向提供一些帮助.