枸橼酸咖啡因联合无创间歇正压通气治疗早产儿呼吸暂停的临床研究

王 威 刘雨露

1.商丘市中心医院 儿科 (河南 商丘 476000)

2.商丘市第一人民医院新生儿科 (河南 商丘 476000)

早产儿呼吸暂停(apnea of prematurity，AOP)大多是原发性的，属于一种常见的早产儿呼吸系统疾病，也是导致早产儿病死的首要原因[1]。既往临床治疗AOP以黄嘌呤类药物、正压通气等综合治疗为主，其中枸橼酸咖啡因作为目前治疗AOP的首选黄嘌呤类药物，已逐渐取代氨茶碱[2]。传统机械通气虽可快速直接的改善AOP患者缺氧症状，但并发症较多，容易增加肺部损伤程度[3]。因此，为避免机械通气带来的并发症损害患儿机体，无创通气技术已成为治疗AOP的主要措施。目前临床无创通气模式主要有经鼻持续气道正压通气(nasal continuous positive airway pressure，NCPAP)和经鼻间歇正压通气(nasal intermittent positive pressure ventilation，NIPPV)，然而不同的无创通气模式应用于AOP治疗中的效果也不尽相同。鉴于此，本研究将重点比较NCPAP和NIPPV分别与枸橼酸咖啡因联用于AOP中的效果。现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料前瞻性纳入2020年7月至2022年6月医院接收的AOP患儿共82例，患儿家属均签署知情同意书。

纳入标准：AOP符合《实用新生儿学》[4]中诊断标准，且经临床表现、实验室检查等确诊；于本院出生，且出生后30min内转入新生儿重症监护病房接受救治；胎龄＜37周，且体重＜2500g；患儿家属依从性较好。排除标准：继发性AOP；合并先天性心脏病、肺炎等；合并早产儿呼吸窘迫综合征；需立即行机械通气；呼吸道发育畸形患儿；患儿家属依从性较差。剔除标准：治疗期间患儿病死。

用计算机程序生成随机数，将随机数字放入密封、不透光的信封中，并在信封上贴上编号，患儿按照编号顺序打开信封，将患儿分成A组和B组各41例。A组中母亲分娩方式：顺产34例，剖宫产7例；胎龄28-36周，平均胎龄(32.14±1.26)周；男21例，女20例；5min Apgar评分[5]4～8分，平均(6.12±0.76)分。B组中母亲分娩方式：顺产35例，剖宫产6例；胎龄27～36周，平均胎龄(32.09±1.24)周；男22例，女19例；5分钟Apgar评分4～8分，平均(6.09±0.75)分。对比两组基线资料(P＞0.05)，有可比性。

1.2 方法全部患儿均送至新生儿重症监护病房，给予暖箱中保暖，并进行心电监护、营养支持等，患儿发作时给予托背、弹足底等物理刺激以缓解。

A组在常规治疗上给予NCPAP联合枸橼酸咖啡因治疗。采用枸橼酸咖啡因注射液(成都苑东生物制药股份有限公司 ，国药准字H20213272，规格：1mL∶20mg)，第一次剂量给予20mg/kg，20min内静脉滴注，24h后给予5mg/kg剂量维持，1次/d，疗程5～7d。NCPAP步骤如下：采用德国德尔格Babylog 8000型号呼吸机，选择合适的鼻塞型号，采用双鼻塞密闭环路方式治疗，参数设置为呼气末正压4-6cmH2O，吸入氧浓度21%-30%，当参数呼气末正压＜4cmH2O，吸入氧浓度＜21%时可撤机。

B组在常规治疗上给予NIPPV联合枸橼酸咖啡因治疗。枸橼酸咖啡因用法用量同A组。NIPPV步骤如下：采用科曼NV8型号呼吸机，选择合适的鼻塞型号，采用双鼻塞密闭环路方式治疗，持续向气道增加一定的正压力，设置参数为吸气峰压20～25cnH2O，呼气末正压4～6cmH2O，吸气时间0.35～0.45s，呼吸频率20-60次/min，吸入氧浓度30%～50%。当参数呼吸频率＜20次/min，平均气道压＜8cmH2O，吸入氧浓度＜30%时可逐渐撤机。

治疗期间时刻关注患儿生命体征，针对治疗过程中病情恶化的患儿及时给予机械通气治疗。

1.3 观察指标

1.3.1 主要结局指标 (1)治疗有效率：依据文献4中标准评估两组治疗有效率。治疗24h内呼吸暂停次数＜2次/d，连续48h内未复发，且成功撤机为治疗有效，反之为治疗无效；(2)病情恢复情况：记录两组患儿无创通气时间、症状消失时间及住院时间。

1.3.2 次要结局指标 (1)血气分析指标：抽取全部患儿治疗前、治疗24h时2ml桡动脉血，用深圳市理邦精密仪器股份有限公司生产的 i15 型号的血气分析仪检测动脉血氧分压(arterial partial pressure of oxygen，PaO2)、动脉血二氧化碳分压(arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2)；(2)氧合指数(oxygenation index，OI)：记录两组治疗前、治疗12h、治疗24h时OI，OI=动脉血氧分压/吸入氧浓度。

1.3.3 安全性评估 记录两组治疗期间不良事件发生情况，包括鼻损伤、腹胀、支气管肺发育不良、呼吸机相关性肺炎等。

1.4 统计学方法以SPSS 25.0分析数据，计量资料均经Shapiro-Wilk正态性检验，符合正态分布的以(±s)表示，以t检验，多时点以重复度量方差分析检验；计数资料用n(%)表示，以χ2检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 治疗有效率A组治疗有效31例，无效10例，治疗有效率为75.61%(31/41)；B组治疗有效38例，无效3例，治疗有效率为92.68%(38/41)。对比两组治疗有效率，B组更高(χ2=4.479，P=0.034)。

2.2 病情恢复情况对比组间无创通气时间、症状消失时间，B组更短(P＜0.05)。两组间住院时间比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。如表示1所示。

表1 病情恢复情况比较

2.3 血气分析指标两组治疗前PaO2、PaCO2水平对比，差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗24h，两组PaO2水平升高，PaCO2水平降低，且B组PaO2水平高于A组，PaCO2水平低于A组(P＜0.05)。如表2所示。

表2 血气分析指标比较(mmg)

表2 血气分析指标比较(mmg)

注：与同组治疗前同指标对比，aP＜0.05；

时间 组别 例数 PaO2 PaCO2治疗前 A组 41 44.25±4.67 57.28±5.72 B组 41 43.69±4.59 56.67±5.64 t - 0.548 0.486 P - 0.586 0.628治疗24h A组 41 64.68±6.45a 46.18±4.57a B组 41 72.44±7.04a 41.25±4.11a t - 5.214 5.135 P - ＜0.001 ＜0.001

2.4 OI两组治疗前OI水平比较，差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗24h两组OI水平高于治疗12h、治疗前，治疗12h两组OI水平高于治疗前，且B组治疗24h、12h水平均高于A组(P＜0.05)。如表3所示。

表3 OI比较(mm)

表3 OI比较(mm)

组别 例数 治疗前 治疗12h 治疗24h A组 41 148.38±14.62 189.62±18.85 243.25±24.32 B组 41 147.42±14.55 223.45±22.19 262.09±26.15 F组间P组间 55.099 ＜0.001 F时点P时点 479.869 ＜0.001 F组间·时点P组间·时点 13.249 ＜0.001

2.5 不良事件治疗期间，A组鼻损伤3例，腹胀9例，支气管肺发育不良4例，呼吸机相关性肺炎4例，共发生不良事件20例，发生率为48.78%(20/41)；B组鼻损伤2例，腹胀4例，支气管肺发育不良2例，呼吸机相关性肺炎2例，共发生不良事件10例，发生率为24.39%(10/41)；B组不良事件发生率低于A组(χ2=5.256，P=0.022)。

3 讨 论

有研究表明，胎龄越小的早产儿发生AOP的风险更大[6]。AOP如不及时治疗，容易导致心动过缓、低氧血症、呼吸衰竭，损害患儿神经发育系统，导致一系列后遗症，甚至增加病死风险。目前临床除了药物治疗、物理刺激外，应用无创呼吸支持治疗AOP一直是临床关注的重点。早期给予有效的无创呼吸支持不仅能够改善AOP患儿通气功能，还可能减少机械通气的使用，缓解患儿病情，降低致残率和致死率[7]。目前，临床无创呼吸支持多采用NCPAP和NIPPV两种方式，但关于两种方式联合枸橼酸咖啡因治疗AOP的报道尚不多见。因此，本研究将进一步比较NCPAP和NIPPV联合枸橼酸咖啡因治疗AOP的临床效果。

PaO2可评估缺氧情况，PaCO2可判断通气状况，OI可衡量气道氧合能力程度，三者常作为临床反映呼吸功能的重要指标[8]。本研究结果显示，B组PaO2高于A组，PaCO2水平低于A组，且B组治疗24h、12h水平均高于A组，说明相较于NCPAP，NIPPV联合枸橼酸咖啡因治疗AOP可改善血气分析指标和OI水平。分析原因在于，NIPPV基于NCPAP的技术上给予一定频率的间歇正压，促使咽部压力出现间隙升高，继而使上呼吸道压力得以增加，激发患儿自主呼吸能力，提高PaO2，促进肺泡二氧化碳排出，降低二氧化碳潴留，改善OI[9]。同时枸橼酸咖啡因能够迅速的渗入脑脊液中，增强呼吸中枢作用，还能够提高患儿膈肌的收缩力，增强患儿心脏输出量和与氧结合能力[10]。

本研究还显示，两组治疗有效率比较，B组更高，且B组无创通气时间、症状消失时间均短于A组，说明相较于NCPAP，NIPPV联合枸橼酸咖啡因应用于AOP患儿中效果更好，可缩短无创通气时间及症状消失时间。分析原因在于，由于部分AOP患儿自主呼吸能力降低，呼吸暂停次数较频繁，NCPAP难以有效提高必需的呼吸支持。而NIPPV不管患儿有无自主呼吸，都可以通过事先按照设置的频率、压力等辅助患儿进行通气，激发患儿自主呼吸运动，起到强效的呼吸支持作用，使得气体能够更有效地到达患儿肺部，增加气体交换率，改善患儿的肺容量，从而更有效地改善患儿的通气功能[11]。

此外，本研究对比两组不良事件发生率，B组低于A组，说明相较于NCPAP，枸橼酸咖啡因联合NIPPV治疗AOP不良事件发生率低。分析原因可能为，NIPPV可提供更加稳定的气道压力，缓解呼吸肌的疲劳；同时枸橼酸咖啡因还有助于减少呼吸机使用时间，二者联合能发挥协同作用，减少不良事件的发生[12]。然而NIPPV临床使用中仍需注意，任何一种无创通气目前都无法完全取代有创机械通气，当AOP患儿出现明显呼吸衰竭时，仍需及时转为机械通气治疗，以免延误治疗。

综上所述，相较于NCPAP，枸橼酸咖啡因联合NIPPV治疗AOP效果好，可缩短症状消失时间和无创通气时间，改善血气分析指标和OI水平，且不良事件发生率低。