关注0.1%CsA阳离子乳剂在眼表免疫性疾病中的合理选择及应用

陆以腾 周旭娇 洪佳旭

复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科,上海 200031

眼表免疫性疾病(ocular surface inflammatory disorder,OSID)是涉及角膜、结膜和睑板腺相关功能及结构异常的一类疾病,引起OSID的常见全身性疾病主要包括移植物抗宿主病、干燥综合征和变态反应疾病等,参与眼表局部免疫炎性疾病包括变应性结膜炎、免疫性角膜病变、严重干眼等,免疫炎症反应是OSID的基本病理特点,炎性细胞浸润结膜、睑板腺、泪腺等组织,导致眼表免疫失衡,对眼表组织造成长期慢性损伤[1],成为OSID治疗棘手的主要原因。近年来随着对OSID发病机制认识的逐渐深入,环孢素(cyclosporin A,CsA)在OSID治疗中的应用受到关注。CsA是20世纪70年代发现的一种免疫抑制剂,主要通过抑制T细胞增生和活化及促炎细胞因子的产生而发挥显著的免疫抑制作用[2],最初用于银屑病、克罗恩病和器官移植等全身免疫性疾病的治疗,在眼科,CsA最初用于角膜移植排斥反应的防治,目前广泛用于干眼、严重变应性结膜炎等OSID的治疗,但由于其分子量及疏水性的限制,仍存在眼部生物利用度低的问题[3],因此OSID的临床有效治疗移至面临很大挑战。目前CsA新剂型——0.1%CsA阳离子乳剂应运而生,为OSID的临床治疗带来了新的选择。

1 OSID及CsA作用机制

CsA是一种环十一氨基酸多肽,疏水性极强(溶解度为6.6-106 μg/ml),相对分子质量较大(1202.6),最初由山德士公司从真菌代谢产物中提取。研究发现,CsA滴眼液点眼后泪液中白细胞介素(interleukin,IL)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)等细胞因子的表达量显著降低[4]。目前认为CsA可选择性抑制T淋巴细胞的活化,对T细胞激活的早期阶段作用更强[5];其可针对OSID的关键机制发挥免疫抑制作用,从而调控局部免疫反应,达到治疗效果。

干眼是多因素眼表疾病,主要病理机制是泪膜不稳定、泪液高渗状态和眼表炎症互为因果,形成恶性循环[6]。变态反应、移植物抗宿主病、干燥综合征等OSID可在眼及其附属器产生持续性的炎症反应,均可导致干眼。在OSID的免疫炎症机制中,T细胞介导的免疫反应起着关键作用,CD4+的Th-1细胞和Th-17细胞为干眼发病的重要炎性介质[7]。抑制眼表免疫炎症反应,打破炎症的恶性循环是干眼治疗的方向之一。CsA可逆性调节Th淋巴细胞亚群,抑制淋巴细胞在抗原或分裂原刺激下的分化或增生,阻断细胞生长周期。CsA还可阻断p38和cJunK 9末端激酶途径,有效降低眼表组织的免疫激活标志物、凋亡标志物和细胞因子含量,尤其是可抑制结膜杯状细胞和泪腺的腺泡细胞的凋亡,缓解眼表氧化应激反应及免疫反应[8]。

春季角结膜炎(vernal keratoconjunctivitis,VKC)是一种复杂的、慢性炎症性眼表疾病,常见于儿童及青少年,是常见的OSID之一,主要症状是眼部瘙痒、异物感,可伴畏光、流泪、眼痛等,严重影响患者生活质量。与单纯IgE介导的变应性结膜炎不同,VKC存在较高的角膜损害风险。据统计,25%～50%的VKC患者出现角膜盾形溃疡、圆锥角膜等并发症,年龄较小的儿童发生角膜并发症还可能导致弱视[8]。目前一致认为免疫炎症是VKC发病的主要原因,Th2淋巴细胞介导的慢性免疫炎症反应是VKC主要的发病机制可介导结膜成纤维细胞活化和增生,导致结膜上皮过度增生,形成结膜巨乳头;Th2介导趋化因子表达上调,导致角膜缘胶样增生以及嗜酸性粒细胞的激活聚集,引发角膜病变[9]。CsA可从上游抑制Th2细胞的激活,从源头控制免疫炎症反应,还可影响IL-1、IL-2等的释放,抑制细胞毒性T细胞与巨噬细胞活性[10]。

CsA还用于角膜移植排斥反应的防治。CsA药物全身应用能有效减轻穿透角膜移植术后免疫排斥反应,但长期用药对肝、肾和神经组织均具有毒性作用,还引发高血压等并发症,因此从术后3～7日开始直到8～12个月均以局部点眼作为主要给药途径。发生角膜移植排斥反应时,角膜移植物和虹膜睫状体中CD4+T细胞密度、γ干扰素(interferon gamma,IFN-γ)、IL-2、IL-6、CD80和CD86的转录水平以及房水中IL-2蛋白水平均显著增加。CsA可下调活化T细胞核因子的易位,进而减少包括IL-2在内的各种淋巴因子的分泌,改善角膜移植物、虹膜睫状体和房水的免疫微环境[11]。有研究者将间充质干细胞联合CsA用于异体角膜移植术后大鼠,发现联合疗法可增强CsA对于Th1细胞的抑制作用,减少IFN-γ、IL-2等细胞因子的释放,延长角膜移植植片存活时间[12]。

2 局部CsA阳离子乳剂提高CsA眼部递送效率

CsA有相对分子质量大、溶解度低的特性,临床应用存在一定的局限性。以往常以花生油、蓖麻油等植物油作为载体以增加其溶解度,但植物油载体眼部刺激性强,患者治疗的依从性差。局部生物利用度低是CsA滴眼液局部用药的另一短板,大量研究针对CsA剂型和用药途径进行探索。目前常见的CsA递送方式包括胶体载体、新型辅剂、结膜下植入物、载药角膜接触镜等。Novasorb系统是以十六烷基氯化铵(cetalkonium chloride,CKC)作为阳离子剂制备的一种新型纳米载体,亲脂性CsA可基于其胶体载体形成水包油型阳离子纳米乳剂,其中含有的脂质成分是泪膜中天然的脂质成分,因此可增加泪膜脂质层厚度,进而增强泪膜稳定性,减少泪液的蒸发。纳米级油滴与眼表细胞形成较大的接触表面积,而阳离子CKC能与带负电荷的眼表产生静电吸引作用,有助于其在眼表快速均匀扩散,并显著延长CsA在眼表的存留时间,进一步增强药物的局部生物利用度[13]。研究表明,与2%蓖麻油制剂的传统CsA滴眼液相比,0.1%的CsA阳离子乳剂能在降低药物剂量的同时达到相似的治疗效果[14]。此外,与水包油阴离子乳剂相比,阳离子纳米乳剂的角膜生物利用度也更高,且眼表清除率更低[15-16]。CKC还可通过特异性抑制蛋白激酶C-α(protein kinase C-α,PKC-α)和核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)的作用减少炎症细胞浸润及促炎细胞因子的产生,从而缓解眼表的免疫炎症反应,重建眼表稳态[17-18]。此外,阳离子纳米乳剂具有低渗透压或等渗透压的特点,有助于调节泪膜的高渗透压状态。常用的滴眼液中的防腐剂可诱发眼表炎症细胞浸润,破坏泪膜稳定性,从而影响滴眼液的治疗效果,而0.1%CsA阳离子乳剂不含防腐剂,长期使用更安全。

3 0.1%CsA阳离子乳剂滴眼液治疗OSID的局部及全身安全性

OSID呈慢性病程,需长期局部用药,因此滴眼液的安全性至关重要。肾毒性是CsA长期全身用药最常见的不良反应,但眼表局部应用0.1%CsA阳离子乳剂后血液中CsA水平极低甚至检测不到,且未发现全身毒性作用。0.1%CsA阳离子乳剂Ⅲ期临床试验VEKIS证实,在4个月的治疗期间,所有患者的谷丙转氨酶、天冬氨酸转氨酶、肌酐、血压、脉搏或呼吸频率等均未发生异常。治疗4个月后,高剂量组14例(28.0%)及低剂量组5例(10.6%)患者血液中可检测到CsA,随治疗时间延长血液中CsA含量逐渐下降,认为可忽略不计[9]。该研究中也评估了0.1%CsA阳离子乳剂的局部安全性,结果显示,高剂量组与药物相关的最常见的不良事件(treatment-emergent adverse events,TEAEs)是点眼部位疼痛(13.9%)和瘙痒(6.9%),低剂量组最常见的TEAEs是点眼部位疼痛(7.1%)。一项对于包含0.1%CsA阳离子乳剂在内的7种商用CsA制剂的Meta分析中也表明,绝大多数商用CsA制剂都存在TEAEs,以眼部疼痛为主,但大部分是轻中度或一过性且可耐受的[19]。

4 0.1%CsA阳离子乳剂治疗OSID的临床疗效

SICCANOVE和SANSIKA是两项欧洲的多中心、双盲、平行对照Ⅲ期临床试验,对0.1%CsA阳离子乳剂治疗干眼的效果及安全性进行评估,2个组干眼患者在6个月内分别接受每日一次的0.1%CsA阳离子乳剂或空白载体滴眼液点眼。SICCANOVE研究纳入中-重度干眼患者,SANSIKA研究纳入重度干眼患者,治疗的第6个月采用角膜荧光素染色(cornea fluorescein staining,CFS)评分和眼表疾病指数(Ocular Surface Disease Index,OSDI)量表评估症状改善情况,同时以人类白细胞DR抗原(human leukocyte antigen DR,HLA-DR)的表达水平作为眼表面免疫生物标志物。研究结果表明,从治疗后第1个月起,与对照相比较,0.1%CsA阳离子乳剂组患者CFS和OSDI改善显著,疗效维持至治疗后6个月,眼表HLA-DR表达量明显下降[20-21]。另一项欧洲的前瞻性多中心观察性研究发现,0.1%CsA阳离子乳剂治疗合并重度角膜炎的干眼后第4周CFS评分开始改善,维持至12个月[22]。上述研究结果证实,0.1%CsA阳离子乳剂治疗后6个月干眼患者总体CFS-OSDI应答率为21.6%,而空白载体组患者仅有13.1%,其中,重度干眼组中应答率为29.5%,说明0.1%CsA阳离子乳剂对重度干眼疗效更好[23]。

2018年10月,欧盟委员会批准了0.1%环孢素阳离子乳剂用于VKC的治疗。VEKTIS研究是一项随机、多中心、双盲、平行对照的Ⅲ期临床试验,主要评估0.1%环孢素阳离子乳剂每日2次(低剂量组)或每日4次(高剂量组)治疗儿童严重性VKC的有效性及安全性,随访期为1年,采用4个月复合疗效评分(包括角膜上皮损伤评分、补救药物使用量和角膜溃疡发生率)作为主要疗效终点。研究结果表明,治疗4个月后,高剂量组与低剂量组患者复合疗效评分均显著优于载体对照组,0.1%CsA阳离子乳剂可减轻VKC患者眼部症状,高剂量组对生活质量评分以及畏光、流泪、瘙痒等症状的改善更显著,眼部症状及生活质量评分改善持续至12个月[24]。另一项用0.1%环孢素阳离子乳剂治疗儿童VKC的临床试验NOVATIVE的结果与此一致[25]。在一项同时纳入儿童与成人VKC患者的临床试验中,接受0.1%CsA阳离子乳剂治疗的患者可减少糖皮质激素药物的使用,且患者满意度较好[26]。此外,0.1%CsA阳离子乳剂治疗Sjögren综合征合并重度干眼患者后CFS评分及OSDI改善情况优于载体对照组,CFS-OSDI的应答率达到23.4%[23]。0.1%CsA阳离子乳剂治疗变应性眼病、眼黏膜类天疱疮、Steven-Johnson综合征等超适应证OSID中也得到了应用[27]。0.1%CsA阳离子乳剂对多种OSID均具有较好疗效,可作为糖皮质激素的替代疗法。但对于严重的OSID,尤其是眼黏膜类天疱疮或角膜移植术后,0.1%CsA阳离子乳剂需与其他抗炎药物联合应用。

0.1%CsA滴眼液还可减轻角膜移植术后患者的移植排斥反应。一项前瞻性病例系列研究纳入接受穿透角膜移植的真菌性角膜炎患者,接受0.1%CsA滴眼液治疗并与术后用醋酸泼尼松龙滴眼液进行常规治疗的患者疗效进行比较,发现术后局部用0.1%CsA滴眼液可提高移植物存活率和术后视力,降低真菌性角膜炎眼部原发感染复发的风险[28]。另一项研究对比干眼患者或移植物抗宿主病患者中0.1%CsA阳离子乳剂与两种0.05%CsA制剂的有效性和耐受性[29],发现尽管几种制剂均能缓解眼红、眼痛等症状,对于移植物抗宿主病患者,0.1%CsA阳离子乳剂的耐受性要低于其他两种0.05%CsA制剂,这与单纯干眼患者组中的结果相反。研究强调,不同种类的OSID发病机制不同,可能导致0.1%CsA阳离子乳剂耐受性的差异,因此在临床选择剂型时需进一步考虑耐受性问题。此外,研究发现0.1%CsA阳离子乳剂对移植排斥反应具有预防效果,接受异体造血干细胞移植的患者在移植前规律使用3～5周0.1%CsA阳离子乳剂并持续至移植后12个月,可保持结膜中的T细胞呈稳定状态,显著降低移植物抗宿主病的发生率[30]。

5 0.1%CsA阳离子乳剂的应用方法

0.1%CsA阳离子乳剂相比其他剂型的CsA滴眼制剂在改善干眼体征上效果最为显著,因此中至重度干眼可以使用,其他干眼患者可根据实际情况酌情使用。常用方案为1次/d,最多不超过4次/d。对0.1%CsA阳离子乳剂不耐受的干眼患者可改用0.05%CsA滴眼液或其他抗炎药物[31]。4～18岁VKC患者0.1%CsA阳离子乳剂的推荐使用剂量为4次/d,可根据治疗情况逐渐减量,年龄超过18岁的患者建议每日睡前使用1次。严重的OSID,如眼黏膜类天疱疮与角膜移植术后的患者以及单纯使用0.1%CsA阳离子乳剂无法控制病情者需联合使用其他抗炎药物,如短期联合糖皮质激素,以尽快缓解症状。

目前OSID的主要治疗策略是抗炎,临床上常用非甾体类抗炎药、糖皮质激素等药物,但非甾体类抗炎药用于VKC尚存在争议,亚洲VKC共识MOVIA(Management of Vernal Keratoconjunctivitis in Asia)专家组认为非甾体类抗炎药无法靶向VKC的炎症靶点[32],糖皮质激素类药物也因其不良反应在应用上受到限制。0.1%CsA阳离子乳剂通过补充泪液的脂质成分、提高CsA溶解度、延长药物眼表存留时间、增加抗炎效果等多种途径弥补传统CsA滴眼液的不足,改善OSID眼表免疫炎症反应,缓解患者症状,提高患者的生活质量。目前多个国家药监管理机构已批准0.1%CsA阳离子乳剂用于临床,眼科临床医生应充分了解不同OSID的免疫性炎症致病基础,充分认识眼表保护性免疫调节机制破坏及过度炎症反应在VKC、变应性角结膜炎、变应性角膜病变、干眼等发病中的关键作用及疾病转归的关键环节,充分掌握0.1%CsA阳离子乳剂OSID治疗中的适应证、对不同疾病的应答率、作用机制、疗效和安全性、应用方法等,从而在临床工作中合理地进行药物选择。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突