2022年SOGC叶酸和复合维生素预防叶酸敏感性先天性异常指南的解读

李海燕,刘敏茵,欧阳振波*,高天旸

(广东省第二人民医院 a.妇科;b.生殖医学中心,广州 510317)

许多临床医生和孕妇并不清楚叶酸对胎儿生长发育的重要性以及叶酸补充的标准剂量,因此叶酸缺乏引起的胎儿先天性异常并不少见。某些国家由于缺乏对食品中进行叶酸强化添加的规定,因此胎儿先天性异常,如神经管畸形(neural tube defects,NTD)的发生率仍很高[1-3]。为了规范和指导叶酸的科学使用,确保医疗保健的质量和安全,提高孕产妇的健康水平和生活质量,加拿大妇产科医师协会(Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada,SOGC)在2022年6月发布了《叶酸和复合维生素预防叶酸敏感性先天性异常指南》[4]。本文旨在对指南提出的相关建议进行解读。

1 叶酸

1.1 叶酸的本质 指南建议:(1)任何可能妊娠的12～45岁女性应保持健康、富含叶酸的饮食,并定期进行检查(推荐程度:强,中);(2)临床医生可考虑在女性健康随访期间(如更换宫内节育器、宫颈癌筛查、妇科检查时),建议其定期摄入富含胆碱的食物(如肉、蛋黄等),无论其是否计划妊娠(推荐程度:强,中)。

叶酸是一种重要的水溶性维生素,不仅对DNA和RNA的生物合成至关重要,同时也是氨基酸合成和维生素代谢的底物。叶酸的形式包括叶酸盐(folate)和合成叶酸(folic acid)。叶酸盐是指食物中天然含有的水溶性B族维生素(B9),而合成叶酸则是叶酸盐的合成形式。人体无法自行合成叶酸,孕期母体生理性变化和胎儿的生长发育使得对叶酸补充的需求增加[5-6]。叶酸在体内很易被氧化,需维生素C等抗氧化剂来帮助保持其稳定性。叶酸对于预防神经管缺陷和其他出生缺陷、心血管疾病、贫血等具有重要作用。因此,建议育龄期女性应坚持富含叶酸的饮食,避免孕期叶酸缺乏引起的孕产妇疾病和不良胎儿结局。

1.2 叶酸缺乏的评定 血清叶酸和红细胞叶酸是评价临床叶酸缺乏/不足的特异性指标,而血浆同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)是评价叶酸功能性缺乏的非特异性指标[7]。血液的叶酸浓度包括血清(血浆)叶酸浓度和红细胞叶酸浓度,前者反映近期膳食叶酸摄入量,而后者反映近3个月内膳食叶酸摄入量。临床上,血清叶酸浓度<6.8nmol/L(<3ng/mL)或红细胞叶酸浓度<226.5nmol/L(<100ng/mL)被定义为叶酸缺乏。有明确证据表明,用于预防NTD时,红细胞叶酸浓度<906nmol/L(<400ng/mL)即为叶酸缺乏。指南中提出将血清叶酸水平28～30nmol/L(红细胞叶酸水平>907nmol/L)作为评定标准已广泛运用于孕妇人群NTD的预防。血清叶酸<28nmol/L,应及时进行叶酸补充,或补充至血清叶酸达28～30nmol/L(红细胞叶酸水平>907nmol/L)。但是,目前仍有两个重要问题需进一步研究证实,即二级(复发)预防的最低有效叶酸补充剂量,以及母亲空腹血清叶酸水平能否正确反应红细胞叶酸水平[8]。事实上,WHO将妊娠前和妊娠前3个月时的叶酸水平偏低界定为红细胞叶酸<906nmol/L(400ng/mL),但尚未建立较好的血清/血浆阈值。因此,基于对叶酸敏感的NTD复发高风险孕妇的研究,可通过血清或红细胞分析测量叶酸水平来确定其具体补充剂量(个性化选择)。

1.3 影响叶酸的因素 妊娠女性可能存在许多影响血清中叶酸水平的因素,如遗传、环境和免疫因素,从而增加患NTD和其他对叶酸敏感的先天性异常的风险,因此需补充叶酸加以预防。

临床医生应充分意识到除了单纯从量上补充叶酸外,还需考虑影响叶酸的因素,这样才能更有效地提高血清中的叶酸水平。影响叶酸的因素包括:(1)遗传因素[1-3]:影响叶酸代谢效率的基因多态性、DNA甲基化/表观遗传学、染色体异常;(2)环境因素[1-3]:膳食叶酸摄入量(食物强化和/或膳食补充),胃肠道吸收效率,接触致畸药物,如抗癫痫药物或叶酸拮抗剂等,葡萄糖代谢异常(肥胖、1型和2型糖尿病),使用毒品或重度酒精依赖;(3)免疫因素[8],如叶酸受体自身抗体;(4)某些药品可能与叶酸相互作用,干扰叶酸强化或补充的有效性[9]。

1.4 孕期同时口服叶酸和维生素B12 指南建议:(1)孕期应每天补充含0.4mg叶酸和2.6μg维生素B12的复合维生素片(推荐程度:强,高);(2)临床医生应告知所有考虑或计划妊娠的12～45岁的女性,每日口服含叶酸(0.4～1.0mg)的复合维生素以优化血清和红细胞叶酸水平的好处(推荐程度:强,高)。

研究表明,孕妇体内Hcy水平升高会增加NTD的风险。Hcy是一种氨基酸,其是蛋白质代谢产生的中间产物,叶酸和同型半胱氨酸在体内的代谢过程中,需要维生素B12的参与。理论上,维生素B12有助于增加体内活性叶酸水平,降低同型半胱氨酸水平,进而有利于降低NTD的风险。研究发现,女性血浆叶酸和维生素B12水平是NTD的独立危险因素。女性血清维生素B12水平低于185pmol/L,生育脊柱裂后代的风险增加2.5倍。NTD胎儿的羊水内维生素B12浓度低于健康胎儿。还有研究发现,与转钴胺素Ⅱ(transcobalamin Ⅱ)结合的维生素B12减少,增加NTD发生的风险。因此,在增补叶酸的基础上补充维生素B12,有助于预防NTD[10]。

对12项临床试验进行的综合分析发现,每日增补0.5～5.0mg叶酸降低血液同型半胱氨酸水平25%的基础上,每日补充维生素B12 0.5mg可进一步降低同型半胱氨酸水平7%。因此,同时增补叶酸和维生素B12可能比单纯增补叶酸预防NTD的作用更强[10]。

2 NTD与叶酸缺乏

叶酸敏感性出生缺陷包括NTD、某些先天性心脏病和泌尿系统感染、唇腭裂和肢体缺陷等(高),其中最主要是NTD。胎儿正常发育情况下,胚胎神经管在受孕后第21d(相当于末次月经后第35d)开始闭合,至受孕后第28d(相当于末次月经后第42d)完成闭合。若此期间孕妇叶酸水平不足,胎儿神经管闭合可能出现障碍,从而导致NTD。理论上在胎儿神经管开始闭合前补充足够叶酸才能达到有效的预防。补充叶酸可预防和减少NTD及其复发风险的有效性已在大量前瞻性和回顾性研究中得到了证实[11]。目前叶酸预防NTD的机制尚不清楚,引发NTD风险的叶酸特定代谢途径还不明确,这限制了对NTD风险的精确评估及处理[11]。

3 叶酸的个性化补充

目前大部分的临床医生和孕产妇只清楚每天补充叶酸0.4mg,并不清楚叶酸补充应根个人情况而定。孕期叶酸补充剂量受多种因素影响,对于无特殊情况的孕妇,可按照指南推荐执行,对于有特殊情况的人群,可能需进行更为个性化和针对性的评估来确定叶酸补充剂量。表1是对存在NTD低、中、高风险的叶酸补充剂量的推荐。

表1 孕前叶酸和复合维生素的补充剂量

3.1 对患NTD风险低的妇女的补充 指南建议:(1)妊娠前和妊娠早期摄入富含叶酸的食物;(2)至少在妊娠前2～3个月、整个孕期和产后4～6周或整个哺乳期,每天口服含有0.4mg叶酸和2.6μg维生素B12的复合维生素,以及16～20mg的铁剂(推荐程度:强,高)。对于胎儿患有NTD或其他对叶酸敏感的先天性异常风险低的女性,除了按标准补充微量元素和铁剂外,还应尽早食用富含叶酸的食物[12]。

3.2 对患NTD风险中等的妇女的补充 指南建议:(1)妊娠前到妊娠12周,叶酸的补充剂量为每天1.0mg(口服1片含有1.0mg叶酸和2.6μg维生素B12的复合维生素,以及16～20mg的铁剂);(2)妊娠12周后,叶酸的补充剂量恢复为低剂量方案(推荐程度:强,高)。一些妇女可能有妊娠合并NTD或其他叶酸敏感异常的风险,可能是遗传或合并基础疾病的原因,使得叶酸利用水平下降,因此应在标准的低剂量叶酸补充的基础上加强叶酸补充。(3)任何12～45岁可能妊娠的女性,如存在孕前肥胖(BMI>30kg/m2),则需对叶酸补充进行更为个性化和针对性的评估(如通过孕前空腹血清叶酸浓度来评估),以预防胎儿异常。如肥胖症女性之前的胎儿患有NTD以外的对叶酸敏感的先天性异常,则应服用高剂量的叶酸补充剂(4～5mg/d)(有条件的,低)。

3.3 对患NTD风险高的妇女的补充 指南建议:(1)需要2个独立的补充期:从妊娠前到妊娠12周(见下文),以及从妊娠12周到完成母乳喂养(此时的叶酸补充剂量恢复为低剂量方案)(推荐程度:强,高);(2)大剂量叶酸补充剂(口服4～5mg/d)仅适用于高危女性:既往妊娠时有NTD,自己存在NTD或有NTD的一级亲属(推荐程度:强,中)。对于之前有NTD胎儿女性来说,NTD复发风险估计为3.4%[2-3]。对于这种高风险的群体可建议在妊娠前3个月开始使用更高剂量的叶酸或根据个性化评估(如测量孕前血清叶酸水平)决定叶酸的补充剂量。

第1期:(1)标准方案:妊娠前每日口服总剂量4mg的叶酸(1片含有1.0mg叶酸和2.6μg维生素B12的复合维生素,16～20mg的铁剂,以及3片1.0mg叶酸);或(2)个性化方案:首先要求患者在妊娠前3个月的前4～6周每天口服含有叶酸(0.4～1.0mg)和2.6μg维生素B12的复合维生素,检查确定空腹血清叶酸水平。如血清叶酸>28nmol/L,继续每日补充0.4～1.0mg的叶酸至妊娠12周;如血清叶酸<28nmol/L,则每日剂量应超过1.0mg。

第2期:妊娠12周后恢复至低剂量方案,即每日口服含0.4mg叶酸和2.6μg维生素B12的复合维生素,以及16～20mg的铁剂。

3.4 患有相关基础疾病的叶酸补充 妊娠前糖尿病、胃肠道吸收不良性疾病及相关手术史,使用抗叶酸药物(甲氨蝶呤、苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸盐、柳氮磺胺吡啶等),重度酒精依赖或口服药物不规律,都可能影响女性补充叶酸的效力,这些情况都应按患NTD风险增高的人群进行处理(表2)。此外,基于一项一级预防的随机对照试验研究,建议对于有其他叶酸敏感异常史的女性在妊娠前每日口服0.8mg叶酸,然后在食物中强化叶酸添加[13]。对于叶酸敏感的先天性异常有额外特殊风险的女性除了补充叶酸预防NTD外,也应做好孕前咨询[14-15]。

表2 基于风险的叶酸补充建议

高剂量叶酸补充可能存在潜在危害,因此对高剂量叶酸补充需谨慎。与我国2017年指南的建议一致,2022年SOGC指南也建议将肥胖(体质量指数≥30kg/m2)、糖尿病及使用抗癫痫药物的女性纳入中危管理,建议从可能怀孕或妊娠前至少3个月开始,每日增补0.8～1.0mg叶酸,直至妊娠满3个月[7]。

4 叶酸补充的利弊

在北美,食物中添加叶酸已有约20年的历史,没有任何证据表明存在不良影响[16]。对于孕产妇来说,补充叶酸可预防产期抑郁症和癌症。叶酸在体内转化为甲基活性成分方能通过血-脑脊液屏障,在脑内通过调控多巴胺和5-羟色胺的重要辅因子,间接影响这些神经递质的水平,从而抑制抑郁症的发病。此外,高同型半胱氨酸(Hcy)血症与抑郁症相关,而叶酸能降解Hcy,从抑制抑郁症的发病。对于胎儿来说,补充叶酸可预防癌症、心脏病和神经发育障碍等疾病[7,10,17-25]。

但围受孕期增补叶酸的潜在健康仍是公众非常关心的问题,由于维生素B12缺乏和叶酸缺乏均可引起巨幼细胞性贫血,增补叶酸可能使维生素B12缺乏而导致的巨幼细胞性贫血的血常规得以改善,达到掩盖维生素B12缺乏而导致病情加重。此外,大剂量补充叶酸可能增加结肠癌以及儿童哮喘的风险,目前仍需更多研究及证据证实大剂量补充叶酸产生的不良影响。总的来说,叶酸补充对孕产妇和新生儿的利大于弊[7,10,26]。

综上所述,在临床医生的教育和指导下,女性使用非处方叶酸补充剂,对于叶酸敏感的先天性异常的一级和二级预防非常有效,但由于专业知识的缺乏,优化叶酸补充仍然是困难的。对于有可能妊娠女性的循证推荐剂量(标准选择)是基于对食物中有/没有叶酸强化的人群的研究,也可通过血清或红细胞分析测量叶酸的水平来确定补充剂量(个性化选择),但这仍需更多的研究支持。总之,目前的补充咨询主要采用标准方案,而创新的个性化补充需进一步的临床研究,以确定预防NTD复发所需的最低叶酸有效补充剂量,以及基于空腹血清叶酸28～30nmol/L的实用性。