二羟丙茶碱注射液联合哌拉西林他唑巴坦对慢性阻塞性肺疾病急性加重期的疗效

孙艳 葛红庭 仇海兵 胡中英

（江苏省淮安市第五人民医院呼吸内科 淮安 223300）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种以气流受限为特征的疾病[1]，临床表现为进行性加重的呼吸困难、咳嗽、咳痰、喘息等症状，并可累及全身多个器官系统，形成多种并发症，严重影响患者的生活质量[2～3]。由于COPD 具有反复发作、进行性加重的特点，其病程可划分为急性加重期和稳定期，其中COPD 急性加重期（AECOPD）指的是临床症状持续恶化，急性起病、病情进展快，直接影响该病的病死率和预后[4～5]。目前，AECOPD 的发病机制尚未完全阐明，治疗上仍缺乏特异性的根治手段，多以药物对症治疗，以控制病情进展为主，然而，何种药物对患者获益最大，一直是临床争议的热点。鉴于此，本研究探讨二羟丙茶碱 注 射 液 与 哌 拉 西 林 他 唑 巴 坦（Piperacillin-Tazobactam,PTZ）联用对AECOPD 患者的疗效。现报道如下：

1 资料和方法

1.1 一般资料 选择医院2019年9月至2022年9月收治的70 例AECOPD 患者，根据治疗用药方案不同分为参照组和观察组，各35 例。参照组中男25例，女10 例；年龄47～76 岁，平均年龄（64.31±10.02）岁；COPD 病程3～31年，平均（15.37±7.19）年；COPD 分级：Ⅰ级7 例，Ⅱ级15 例，Ⅲ级13 例；急性发作时间5～58 h，平均（28.35±6.84）h。观察组中男22 例，女13 例；年龄46～78 岁，平均年龄（64.25±9.85） 岁；COPD 病程4～32年，平均（15.54±7.36）年；COPD 分级：Ⅰ级8 例，Ⅱ级13例，Ⅲ级14 例；急性发作时间5～60 h，平均（29.18±7.03）h。观察组和参照组的一般资料无明显差异（P＞0.05），具有可比性。本研究已获医院医学伦理委员会审核批准（伦理批号：2019-0068）。

1.2 入选标准 纳入标准：（1）确诊为AECOPD；（2）近1 个月内无上呼吸道感染史，且未合并引起气流受限的其他病患；（3）此次急性发作在7 d 内入院；（4）患者临床资料完整。排除标准：（1）COPD 稳定期，或存在肺部其他病变（如支气管哮喘、肺结核、肺脓肿等）、其他重要脏器（心、肝、肾）严重异常者；（2）合并呼吸衰竭，需要创机械通气者；（3）合并血液系统疾病、自身免疫系统疾病或其他感染性疾病者；（4）存在精神障碍者。

1.3 治疗方法 入院后，所有患者给予常规治疗，包括休息、鼻导管低流量吸氧[保持指端脉氧饱和度（SpO2）＞90%）]、维持水和电解质平衡，补充营养，给予痰液引流、积极排痰治疗等，可加用糖皮质激素以及其他必要的对症支持治疗等。在此基础上，参照组采用PTZ 治疗，4.5 g 注射用哌拉西林他唑巴坦钠（国药准字H20073415）+0.9%氯化钠100 ml，静脉滴注，2 次/d。观察组在参照组基础上加用注射用二羟丙茶碱（国药准字H20040513），0.25 g 二羟丙茶碱注射液+0.9%氯化钠100ml，静脉点滴，2 次/d。两组均连续治疗10 d，10 d 内出院患者继续按照分组给予相应药物进行治疗。

1.4 观察指标

1.4.1 疗效判定 临床控制：治疗后，AECOPD 患者的体温恢复正常水平，咳嗽、咳痰、喘息等各项症状恢复至急性发作前水平，肺部湿啰音消失或基本消失；显效：主要症状明显好转，但还未恢复至急性发作前水平；有效：各项症状有所改善，但不足显效；无效：无改善甚至病情加重。以（临床控制例数+显效例数）/总例数×100%计算总显效率，以（临床控制例数+显效例数+有效例数）/总例数×100%计算总有效率。

1.4.2 肺功能 采用肺功能测定仪根据患者的身高、体质量、性别、年龄算出预计值，测定1 s 用力呼气量（FEV1）、FEV1/用力肺活量（FEV1/FVC）和FEV1占预计值百分比（FEV1%）。

1.4.3 血气指标 采用全自动血气分析仪检测动脉血氧分压（PaO2）、动脉血二氧化碳分压（PaCO2）和pH 值。

1.4.4 炎症因子 采用酶联免疫吸附（ELISA）法检测患者血清降钙素原（PCT）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、C 反应蛋白（CRP）、白细胞介素（IL）-6 和IL-8 水平。

1.4.5 不良反应 统计两组患者皮肤反应、胃肠道反应、失眠、心动过速、肝功能异常等不良反应发生情况。

1.5 统计学方法 采用SPSS25.0 软件进行分析，检验标准α=0.05；患者平均年龄、肺功能指标水平等计量资料以（±s）表示，组间比较采用t检验，不良反应发生率等计数资料以χ2进行检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 观察组总显效率为80.00%，显著高于参照组的54.29%，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组治疗总有效率为97.14%，稍高于参照组的88.57%，但无明显差异（P＞0.05）。见表1。

表1 两组临床疗效比较[例（%）]

2.2 两组肺功能指标比较 治疗后，观察组和参照组的FEV1、FEV1/FVC、FEV1%均明显升高（P＜0.05），且观察组升高幅度更高（P＜0.05）。见表2。

表2 两组肺功能指标变化比较（±s）

表2 两组肺功能指标变化比较（±s）

注：与本组治疗前比较，△P＜0.05。

指标检测时间 参照组（n=35） 观察组（n=35）tP FEV1（L）FEV1/FVC（%）FEV1%（%）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后0.98±0.231.31±0.37△50.19±8.1658.42±8.97△51.93±9.8158.03±10.15△0.97±0.211.65±0.34△50.88±8.7064.78±9.24△52.02±9.6267.41±10.03△0.1904.0030.3422.9220.0393.8890.8500.0000.7330.0050.9690.000

2.3 两组血气指标比较 与治疗前相比，治疗后，两组患者PaO2和pH 值上升、PaCO2下降（P＜0.05），且观察组变化幅度更大（P＜0.05）。见表3。

表3 两组血气指标变化比较（±s）

表3 两组血气指标变化比较（±s）

注：与本组治疗前比较，△P＜0.05。

指标检测时间 参照组（n=35） 观察组（n=35）tP PaO2（mm Hg）PaCO2（mm Hg）pH 值治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后57.36±7.3071.40±6.79△61.17±6.8552.24±5.91△7.16±0.107.30±0.12△57.70±7.4680.32±7.08△61.26±6.9445.59±5.40△7.15±0.137.43±0.17△0.1935.3800.0554.9140.3613.6960.8480.0000.9560.0000.7190.000

2.4 两组不良反应情况比较 观察组皮肤反应、胃肠道反应、失眠、心动过速、肝功能异常等不良反应发生率为14.29%，稍低于参照组的20.00%，但无明显差异（P＞0.05）。见表4。

表4 两组不良反应情况比较[例（%）]

2.5 两组血清炎症因子比较 治疗后，两组患者血清PCT、TNF-α、CRP、IL-6 和IL-8 均明显降低（P＜0.05），且观察组降低幅度更大（P＜0.05）。见表5。

表5 两组血清炎症因子水平变化比较（±s）

表5 两组血清炎症因子水平变化比较（±s）

注：与本组治疗前比较，△P＜0.05。

指标检测时间 参照组（n=35） 观察组（n=35）tP PCT（μg/L）TNF-α（μg/L）CRP（mg/L）IL-6（μg/L）IL-8（μg/L）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后0.35±0.060.25±0.03△45.62±5.5736.10±4.72△52.67±14.0220.28±5.24△48.86±7.6433.35±5.02△50.90±6.8735.07±7.09△0.34±0.070.11±0.01△44.49±5.1428.18±3.37△52.78±13.5115.05±3.29△48.42±7.9127.78±4.68△50.53±6.3626.76±5.17△0.64226.1920.8828.0790.0335.0010.2374.8010.2345.6030.5230.0000.3810.0000.9740.0000.8130.0000.8160.000

3 讨论

AECOPD 是COPD 病程中的急性事件，可引起患者肺功能不断恶化、病情进展，进而导致生活质量下降[6]；AECOPD 是导致COPD 患者死亡的主要原因，也是导致患者住院治疗的最主要原因和高昂医疗费用的主要来源，因此备受重视[7]。目前虽然对COPD 的深入研究有了很大进展，但其发病机制仍未完全清楚，研究普遍认为黏液分泌和小气道阻塞、肺血管重塑、蛋白酶/抗蛋白酶失衡、氧化应激反应、气道炎症与其发病密切相关[8～9]。由于COPD 患者病情反复发作，气管-支气管感染是AECOPD 最常见的原因，其中尤以细菌感染最为常见[10]。因此，及时、有效的使用抗菌药物对于提高AECOPD 的临床疗效、避免疾病反复发作具有积极的作用。但长期使用或滥用抗菌药物，容易产生细菌耐药性，且以β内酰胺酶产生的耐药菌为主。因此，寻找敏感抗生素、促使细菌对其敏感性恢复一直是临床研究的热点。

PTZ 是一种新型青霉素复合制剂，具备广谱抗菌作用和β 内酰胺酶抑制剂的作用，其抗菌谱广、抗菌作用强，穿透力强，亲和力强，不易耐药，被广泛用于各种感染的治疗[11]。采用PTZ 对AECOPD 进行治疗可取得一定的治疗效果，但存在的病原体耐药性会导致疾病反复发作，因而PTZ 联合其他药物治疗AECOPD 成为研究热点。如采用PTZ 联合左氧氟沙星[12]、依替米星[13]及中西医联合治疗[14]等研究均有报道。二羟丙茶碱是治疗AECOPD 的常用支气管扩张剂，作用与氨茶碱相同，具有扩张支气管和冠状动脉及强心、利尿的作用，对于伴有心动过速的患者也有确切疗效[15]。

本研究结果显示，观察组总显效率显著高于参照组（P＜0.05），观察组治疗总有效率也稍高于参照组，但无明显差异（P＞0.05）。该结果提示，两药联合可有效提高AECOPD 的治疗效果。成艳红[16]的研究表明，二羟丙茶碱对于COPD 患者的治疗效果较佳，可明显提高治疗有效率，与本研究具有相似性。

治疗后，观察组和参照组的FEV1、FEV1/FVC、FEV1%都明显升高（P＜0.05），且观察组升高幅度更高（P＜0.05）。该结果表明，PTZ 联合二羟丙茶碱治疗AECOPD 可更加显著改善患者肺功能。其原因在于：二羟丙茶碱通过抑制磷酸二酯酶，使细胞内环磷酸腺苷和环磷酸鸟苷水平升高[17]，舒张支气管平滑肌；茶碱是嘌呤受体阻滞剂，能对抗腺嘌呤等对呼吸道的收缩作用，增强膈肌收缩力，尤其是在膈肌收缩无力时作用更显著，因此有助于改善患者呼吸功能，与PTZ 联合应用时，疗效叠加，因而临床治疗效果更好，患者肺功能得到显著改善。

与治疗前相比，治疗后两组PaO2和pH 值上升、PaCO2下降（P＜0.05），且观察组变化幅度更大（P＜0.05）。该结果提示，两药联合可有效改善AECOPD 患者血气指标。究其原因在于二羟丙茶碱通过缓解AECOPD 患者的气道痉挛，改善其呼吸功能，促进患者体内CO2排出，降低PaCO2，改善PaO2。PTZ 可控制感染，抑制炎症反应，同时抑制平滑肌痉挛、增生，改善气道炎症。二者联合应用可通过各自不同的作用机制起到协同互补作用。

本研究中，两组治疗后血清炎症因子水平均较治疗前明显下降（P＜0.05），且观察组下降幅度更大（P＜0.05）。提示两药联合更有利于控制AECOPD患者的炎症反应。原因分析：AECOPD 发生时，机体炎症细胞被激活，产生出多种细胞因子和炎症介质包括TNF-α、CRP、IL-6、IL-8、PCT 等，这些因子又能引起更多的炎症细胞于呼吸道聚集，使患者机体内炎症反应直接启动或者被级联放大，导致气道结构重塑与气流阻塞形成[18～19]。PTZ 为抗菌药，其抗炎作用不言而喻；而二羟丙茶碱具有调节免疫功能，可通过保护肥大细胞膜来抑制炎症介质的渗出，从而减轻炎症反应。二者联合用药可加速炎症消退，改善AECOPD 病情。

本研究结果显示，观察组不良反应发生率为14.29%，稍低于参照组的20.00%，但无明显差异（P＞0.05）。表明两种药物的联合应用安全性较好，不会引发药物不良反应。主要原因在于二羟丙茶碱在胃液中较稳定，对胃肠道刺激性较小，并且对心脏、神经系统的影响均较小，因此患者耐受性好，不良反应发生率低。本研究也存在一定缺陷，如样本量较小、随访时间较短，因而在后续研究中，需加大样本量，延长随访时间，以进一步证实确切结论。

综上所述，二羟丙茶碱注射液联合哌拉西林他唑巴坦治疗AECOPD 的效果确切，可明显改善患者的肺功能及血气指标，减轻炎症反应，且不增加不良反应发生率。