清眩降压汤联合西药治疗高血压疗效的Meta分析

黄智威,徐丹苹,吴炳鑫,林泺琪,毛 帅

高血压是心脑血管疾病的重要危险因素[1],导致心、脑、肾等靶器官功能或器质性损害。有研究显示,我国高血压病人约2.45亿例,且患病率呈上升趋势[2]。我国病人知晓率仅为46.9%,治疗率为40.7%,控制率15.3%[3],这一数据说明我国居民对高血压认识不够,高血压已成为危害人们健康的重大问题。目前高血压国际指南建议将非药物性生活方式改变作为首选的治疗方式[4],如坚持有氧运动锻炼、限制盐摄入、戒烟酒等,然而多数人难以长期坚持,依从性差,因此药物是主要治疗方式。高血压受多种因素的影响,病因复杂[5],目前临床治疗高血压以西药为主,但长期服用西药可产生耐药性等副作用。有研究表明,约40%的病人使用常规西药治疗疗效欠佳[6]。中药是治疗高血压的重要手段之一,清眩降压汤在高血压临床的治疗中,取得一定的疗效[7]。有研究显示,清眩降压汤治疗高血压的机制包括降血压、调节血脂、抗炎、抗血栓等[8]。本研究系统评价清眩降压汤联合西药常规治疗高血压的临床疗效及安全性,以期为临床治疗提供循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 研究类型:随机对照试验。研究对象:年龄≥18岁,明确诊断为高血压,即收缩压≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒张压≥90 mmHg,各种证型均可纳入,性别、职业、病例来源、种族、地域不限。干预措施:试验组采用西医常规治疗药物联合清眩降压汤,对照组采用西医常规治疗药物,剂量、疗程不限,且所有病人均不能使用额外的中药、针灸等其他具有降压作用的治疗方法。结局指标:主要观察指标包括血压、降压有效率、24 h平均收缩压及舒张压;次要观察指标包括中医证候疗效、血管紧张素Ⅱ、不良反应。纳入研究中至少包含其中一项指标。其中降压有效率的判定标准参照《中药新药临床研究指导原则》[9],显效:收缩压降至正常范围,且下降≥20 mmHg,或收缩压未降低至正常,但下降≥30 mmHg;舒张压≥10 mmHg,并恢复至正常水平,或舒张压降低至正常,但下降≥20 mmHg。有效:收缩压下降10～19 mmHg,并降至正常范围,或收缩压未达正常水平,但下降20～29 mmHg;舒张压下降<10 mmHg,已达到正常范围,或舒张压较治疗前下降10～19 mmHg,未达到正常范围。无效:未达到上述标准。参照2010年《中国高血压防治指南》,显效:血压降至130/80 mmHg;有效:血压虽未降至正常,但收缩压下降≥20 mmHg或舒张压下降≥10 mmHg;无效:未达到上述标准。降压有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。中医证候疗效评定标准参照《中药新药临床研究指导原则》[9],显效:临床症状及体征明显减轻,中医证候积分减少≥70%;有效:临床症状及体征有所减轻,中医证候积分减少30%～69%;无效:临床症状及体征未见缓解甚至加重,中医证候积分减少≤29%。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.2 排除标准 会议报告、病例报告、综述、动物实验、个案报道的文献;重复发表或数据有误及数据不完整的文献;研究对象为妊娠或哺乳期妇女;对药物过敏;合并肝、肾、恶性肿瘤和造血系统等严重原发性等疾病。

1.3 文献检索策略 由2位研究员分别独立检索PubMed、EMbase、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国知网(CNKI)、万方(WanFang)、维普(VIP)数据库,检索时限为建库至2022年2月10日,采用主题词和自由词结合的方式检索。中文检索词包括“清眩降压汤”“清达颗粒”(清达颗粒是由清眩降压汤简化而来)“高血压”“高血压病”“随机对照试验”“RCT”;英文检索词包括“Qingxuan Jiangya Decoction”“Qingda Granule”“hypertension”“blood pressure”“randomized controlled trial”。

1.4 文献筛选与资料提取 2位研究员分别根据纳入与排除标准独立进行文献筛选,分别阅读文献标题与摘要,必要时阅读全文,提取资料并交叉核对,存在分歧与第3位研究员协商解决。提取内容主要包括以下几方面:纳入研究的基本信息(题目、作者、年份、样本量等)、干预措施及疗程、结局指标、不良事件等。

1.5 纳入研究的偏倚风险评价 采用Cochrane评价手册[10]中的随机对照试验偏倚风险评估工具进行评价,内容包括:随机分配方法;分配方案隐藏;对研究对象、治疗方案实施者采用盲法;对结果测评者采用盲法;结果数据的完整性;选择性报告及其他偏倚来源。以“高”“低”“不确定”作为每项目的偏倚风险判定。由2位研究员分别独立进行,之后交叉核对,若遇分歧,可与第3位研究员讨论决定并裁定。

1.6 统计学处理 采用RevMan 5.3软件对收集的数据进行分析。连续性变量采用标准化均方差(SMD)作为测量指标,二分类变量采用比值比(OR)作为测量指标。所有效应P<0.05为差异有统计学意义。通过I2评估异质性的大小:若I2≤50%,P>0.1,认为同质性好,采用固定效应模型进行分析;若I2>50%,P≤0.1,说明异质性显著,进一步分析异质性来源,进行敏感性分析,排除明显异质性的影响后采用随机效应模型分析,必要时进行亚组分析。利用STATA 12.0软件进行Begg检验对发表偏倚进行分析,若P>0.05提示存在发表偏倚的风险较小,反之提示存在一定的发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献检索流程及结果 初步检索到相关文献148篇,排除重复文献69篇,排除综述类、会议报告、动物类以及研究内容不符的文献55篇,进一步根据纳入与排除标准阅读全文后排除12篇,最终纳入12篇文献[11-22],均为中文文献。详见图1。

图1 文献检索流程及结果

2.2 纳入文献的基本特征 共纳入12篇文献[11-22],涉及1 042例病人,其中试验组524例,对照组518例,纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.3 纳入文献的质量评价 纳入的12篇文献[11-22]均提及了随机分组,7篇文献[11-12,14-15,17-19]仅提及随机,未说明具体随机方法,5篇文献[13,16,20-22]提及具体随机方法,3篇[13,20,22]使用随机数字表,1篇[21]采用电脑软件随机化(判断为低风险),1篇[16]按就诊顺序号随机分组(判断为高风险)。纳入的文献均未具体描述对受试者与研究者实施双盲,所有研究对隐蔽分组描述不清楚。2篇文献[20-21]报道了失访及退出情况。纳入各项研究的Cochrane协作网偏倚风险评估,详见图2、图3。

图2 纳入文献的偏倚风险比例图

图3 纳入文献的偏倚风险汇总图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 收缩压及舒张压 9篇文献[12-13,16-22]报道了收缩压及舒张压,异质性检验结果显示,收缩压,P<0.000 01,I2=95%;舒张压,P<0.000 01,I2=94%,均采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示:与对照组比较,试验组收缩压[SMD=-1.49,95%CI(-2.27,-0.70),P=0.000 2]、舒张压[SMD=-0.91,95%CI(-1.54,-0.28),P=0.005]降低。详见图4、图5。

图4 两组收缩压比较的森林图

图5 两组舒张压比较的森林图

2.4.2 降压有效率 4篇文献[11,14-15,21]报道了降压有效率,异质性检验结果显示,P=0.48,I2=0%,采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示:试验组降压有效率优于对照组,差异有统计学意义[OR=3.02,95%CI(1.74,5.25),P<0.000 1]。详见图6。

图6 两组降压有效率比较的森林图

2.4.3 24 h平均收缩压及舒张压 4篇文献[15-16,18,21]报道了24 h平均收缩压及舒张压,异质性检验结果显示,24 h平均收缩压,P<0.000 01,I2=91%;24 h平均舒张压,P=0.01,I2=73%,均采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示:试验组24 h平均收缩压低于对照组[SMD=-0.89,95%CI(-1.64,-0.15),P=0.02];试验组24h平均舒张压低于对照组[SMD=-0.59,95%CI(-1.01,-0.17),P=0.006]。详见图7。

图7 两组24 h平均收缩压及舒张压比较的森林图

2.4.4 中医证候疗效 5篇[11-13,20-21]文献报道了中医证候疗效,异质性检验结果显示,P=0.35,I2=10%,采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示:试验组中医证候疗效优于对照组,差异有统计学意义[OR=4.62,95%CI(2.64,8.07),P<0.000 01]。详见图8。

图8 两组中医证候疗效比较的森林图

2.4.5 血管紧张素Ⅱ含量 血管紧张素Ⅱ是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)中重要的有效物质,不但可收缩血管,而且可使醛固酮释放增加,从而加强肾小管对Na+、水的重吸收,增加血量,升高血压。4篇文献[11,14-15,21]报道了血管紧张素Ⅱ,异质性检验结果显示,P<0.000 01,I2=98%,采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示:两组血管紧张素Ⅱ比较,差异无统计学意义[SMD=-0.50,95%CI(-2.03,1.03),P=0.52]。详见图9。

图9 两组血管紧张素Ⅱ比较的森林图

2.4.6 不良反应 5篇文献[11,15-16,18,21]报道了不良反应,对照组不良反应包括干咳17例,头晕或头痛7例,乏力8例,皮疹或皮肤潮红7例,恶心呕吐2例,口干1例,腹胀3例,其中因干咳不能耐受退出3例;试验组不良反应包括干咳14例,头痛6例,乏力3例,胸闷1例,腹泻7例,口干2例,皮肤潮红1例,其中因干咳不能耐受退出2例。5篇文献[11,15-16,18,21]异质性检验结果显示,P=0.16,I2=39%,采用固定效应模型进行Meta分析。两组不良反应发生率比较,差异无统计学意义[OR=0.71,95%CI(0.43,1.16),P=0.17]。详见图10。说明清眩降压汤联合西药治疗高血压的安全性良好。

图10 两组不良反应发生比较的森林图

2.5 敏感性分析 对采用随机效应模型的指标进行敏感性分析,采用逐一排除文献的方法进行敏感性分析,结果均显示剔除前后试验组与对照组结果无显著性差异。收缩压的敏感性分析显示,所有结果的估计值均落在合并效应量的95%CI内。详见图11。说明总体结果的稳定性良好。

图11 收缩压的敏感性分析

2.6 发表偏倚 以收缩压的结局,分析本研究纳入文献的潜在发表偏倚。共纳入9篇文献,Begg检验结果P=0.022,详见图12。说明存在一定的发表偏倚,不排除存在阴性结果未发表的可能。

图12 收缩压的发表偏倚分析

3 讨 论

高血压归属于中医“眩晕”“头痛”等范畴,主要病机为阴阳失衡,本虚标实,其中阴虚阳亢是高血压主要的证型之一[23]。清眩降压汤是由陈可冀院士在天麻钩藤饮基础上加减化裁创立的经验方,该方主要由天麻、钩藤、苦丁茶、桑叶、菊花、黄芩、生地、川牛膝、杜仲、夜交藤等10味药物组成,主要用于治疗肝肾阴虚、肝阳上亢型高血压。近年来中医药在高血压治疗中的运用越来越广泛,且中药具有多途径、多环节、多靶点的独特优势[24]。现代药理研究显示,清眩降压汤通过调节转化生长因子β1(transforming growth factor β1,TGF-β1)/Smad通路,降低血管紧张素Ⅱ、内皮素等水平,抑制血管重构,并且能降低血压,抑制心脏肥大,对心血管有保护作用[25-26];清眩降压汤可降低相关炎性因子表达,减轻炎症,降低血压,对肾脏具有保护作用[27];调节核转录因子(NF)-κB信号通路,抑制神经小胶质细胞的炎症反应,对神经细胞有保护作用[28],可见清眩降压汤对心、脑、肾等靶器官具有良好保护作用。

现有证据表明,无论是降低收缩压还是舒张压,清眩降压汤联合西药治疗疗效均优于单纯西药治疗,在证候改善方面,试验组优势更为显著。清眩降压汤联合西药可提高降压疗效,改善临床症状,且安全性良好。

本研究存在以下局限性:纳入研究的质量不高,部分研究提及随机分组,但未描述具体随机方法,均未提及盲法及分配隐藏方案的情况,可能导致选择及报告等偏倚;对照组药物及疗程的差异、受试者年龄、性别及病程差异,可能导致临床异质性增加;各研究间高血压病人分级存在一定差异,将不同分级高血压病人采取相同的治疗方案并对结局进行比较,可能造成最终结局指标的差异,增加了临床异质性;纳入研究的样本量有限且为单中心,同时部分研究的疗效评价指标不全面。基于现有研究的局限,本研究结论仍需更多方案合理的多中心、大样本及设计严谨的高质量随机对照试验验证清眩降压汤治疗高血压的临床疗效与安全性。