龙脑合成工艺及酯化-皂化法催化剂的研究进展

王香港　魏超　张文祥　陈臣举　张春雷

摘要：龙脑作为松节油深加工的下游产品，被广泛应用于医药、香精香料和日用化学品，但天然龙脑资源有限，而合成龙脑目前存在产率不高、产品品质低以及皂化反应污染环境等问题.文章综述了龙脑的合成方法及用途，并对目前工业上最广泛采用的酯化-皂化法催化剂进行了系统的总结.为了提高合成龙脑的产率，降低具有一定副作用的异构体异龙脑含量，国内外研究人员从酯化过程中所用的催化剂着手，展开了广泛而深入的研究.催化剂主要选用含硼类、钛类、硼钛复合类、固体超强酸类及离子液体等.

关键词：龙脑；合成工艺；酯化-皂化法；催化剂

中图分类号：TQ 423.93  文献标志码：A   文章编号：1000-5137（2023）01-0139-07

Research progress of borneol synthesis process andesterification-saponification catalyst

WANG  Xianggang，WEI  Chao*，ZHANG  Wenxiang，CHEN  Chenju，ZHANG  Chunlei*

（College of Chemistry and Materials Science，Shanghai Normal University，Shanghai 200234，China）

Abstract：As a downstream product of turpentine that has deep processed，borneol is widely used in medicine，flavors and fragrances， daily chemicals. However，natural borneol resources are limited. At present，synthetic borneol has some disadvantages such as low yield，low product quality，and environmental pollution. In this paper，the synthesis methods and applications of borneol are reviewed. Furthermore，esterification-saponification method that is widely used in the industry and its catalysts are systematically summarized . In order to improve the yield of synthetic borneol and reduce the isoborneol content of isomers with certain side effects，extensive and in-depth research has been carried out on the catalysts used in the esterification process . The catalysts are mainly boron-containing， titanium-containing，boron-containing titanium composites，solid superacids，and ionic liquids，etc.Key words：borneol；synthesis process；esterification-saponification method；catalyst

0 引言

龙脑，用于医药领域又名冰片，具有较强的药理活性[1-2]，是许多药品的中间体.龙脑也用于香精香料，其香味具有不可替代性，是许多名贵香精和食品的定香剂和原料.此外，龙脑还具有去腐防腐、驱虫避害的功效，用于家用清洁剂和洗涤剂.天然龙脑（右旋龙脑）一般为龙脑香料植物新鲜枝、叶、树干经提炼加工制成的晶体.艾片（左旋龙脑）为艾纳香树叶经提取加工制成的结晶.龙脑有正龙脑和异龙脑2种同分异构体，如图1所示，异龙脑具有一定的毒副作用，且香气较弱，因此在工业上合成龙脑需要提高正龙脑的选择性，而催化剂的选择就至关重要.

目前市场上龙脑供给极不平衡，龙脑市场短缺，而自然界中天然龍脑较少且价格极其昂贵，需要合成龙脑来补充短缺.合成龙脑主要来源于对松节油的深加工，松节油是我国丰富可再生的林业资源，年产量居世界第一，但是其深加工产品技术匮乏，主要靠出口原材料和进口加工后的产品，经济效益差.α-蒎烯为松节油的主要成分，以松节油为原料深加工后可以得到许多高附加值产物，龙脑是其中一种.龙脑的市场广阔，研究其合成方法和催化剂对改善龙脑质量，提高松节油资源的有效利用具有重要意义[3].

本文作者对龙脑合成方法的工艺和工艺条件以及相关的催化剂进行了综述，重点是对近年来α-蒎蒎烯与羧酸催化酯化-皂化法工艺的发展和催化剂体系进行归纳总结，对各个催化剂的优缺点和发展的前景进行评述和展望.

1 龙脑合成工艺

龙脑的合成方法有樟脑还原法[4]、有机镁化合物分解法[5]、生物合成法[6]、α-蒎烯直接水合法[7]以及α-蒎烯酯化-皂化法[8].实现工业生产的是α-蒎烯酯化-皂化法，其以α-蒎烯为原料，在催化剂作用下与有机酸发生重排-加成反应生成龙脑酯，然后经皂化反应生成龙脑.

1.1 樟脑还原法

樟脑还原法是人们最早采用的化学合成龙脑的方法.樟脑还原法合成龙脑的原料是天然脑粉，天然脑粉主要成分是樟脑.最初人们通过钠、钴、铜等金属还原剂一步反应制得龙脑，如图2所示，其基本原理是利用樟脑和龙脑的结构相近，将樟脑分子上的羰基还原成羟基即得到龙脑.如 HUANG[4]在碱金属钠/无水乙醇体系中将右旋樟脑不对称还原为龙脑的工艺，得到最高樟脑转化率为78.3％，最高龙脑产率为62.8％.后来研究者拓展了还原剂的种类，如硼氢化钠、氢化锂铝、烷基氢铝和铜镉复合催化剂等.

YANG 等[9]拓展了电化学还原法合成龙脑，以铝片为阳极，石墨为阴极，在无隔膜电解槽中电还原樟脑，在40℃、电解8 h 条件下，龙脑产率为40.8％，其中正龙脑产率为31.3％，异龙脑产率为8.7％，正龙脑和异龙脑质量比值为3.6∶1.0.

樟脑还原法过程简单，操作便捷，但其原料获取困难，还原剂不能有效回收，从而产生浪费和污染，电化学法的转化率和选择性未达到生产需求，并未应用于生产.

1.2 α-蒎烯直接水合法

从α-蒎烯直接水合生成龙脑，显然是一条快捷方便的途径，如图3所示，但一直未取得工业应用进展，原因是在水合反应中龙脑往往是以副产物的形式存在，其含量只有百分之几.同时，反应生成的副产物种类繁多，难于分离提纯.MOCHIDA 等[7]研究了α-蒎烯在1，4-二氧六环中发生水合反应生成龙脑，尝试不同硅铝比的几种分子筛催化剂，分子筛的催化活性随硅铝比的升高，先升高后降低.TAN 等[10]进行了 GC-82型固体酸催化α-蒎烯直接水合合成正龙脑、异龙脑和松油醇等产品的中试，但由于龙脑产率太低，不超过10%，尚不具备工业化生产的可行性.

1.3 有机镁化合物分解法

α-蒎烯与盐酸（HCl）作用生成蒎烯氢氯化物[11]，如图4所示，室温下蒎烯氢氯化物发生重排生成2-氯龙脑烷，在一定条件下2-氯龙脑烷与金属镁作用生成冰片基氯化镁，然后用干燥的空气或氧气（O2）氧化，并在冰水或稀酸中水解得到正龙脑或异龙脑.该工艺较复杂，步骤长、生产成本高，产品中副产物多、质量差，难以工业化.

1.4 α-蒎烯酯化-皂化法

以α-蒎烯为原料经酯化-皂化法合成龙脑是工业生产中应用最为广泛的方法，包括酯化和皂化过程.以α-蒎烯与草酸酯化-皂化反应为例，反应路线如图5所示.

酯化过程：用有机酸或酸酐与α-蒎烯发生酯化反应生成相应的龙脑酯，反应后滤去催化剂，并蒸出轻油后得到龙脑酯粗体.常用的酸有草酸、醋酸、氯乙酸、甲酸和三氯乙酸等[12].

皂化过程：将酯化反应得到的龙脑酯与氢氧化钠（NaOH ）混合，在龙脑酯和 NaOH 物质的量之比为1∶5，NaOH 的质量分数为20%时，于80℃加热搅拌皂化反应1 h，然后对产物进行提纯，得到龙脑.

该法相较于其他合成方法，反应条件温和、操作简单、成本较低，且龙脑产率较高，工业上选择该方法生产龙脑，具有良好的经济效益.

蒎烯在酸催化作用下先生成碳正离子，发生碳链重排后与草酸形成草酸龙脑酯和草酸异龙脑酯或葑醇酯.在酯化阶段，部分蒎烯也会异构为双戊烯等单萜类化合物或聚合为低聚物，最终生成α-葑醇.此外，由于刚开始形成龙脑酯与α-葑醇的速率较形成异龙脑酯速率较快，可采用在特定的时间内停止反应，从而获得高含量的正龙脑产品.产品中正龙脑和异龙脑的占比，可能与催化剂的酸碱性质及反应有关.

然而，不足的是皂化过程 NaOH 的使用会污染环境，限制了大规模生产且处理困难，每产生1 mol 龙脑需要处理5 mol 的 NaOH 废水；实际工业生产中每生产1kg 龙脑会产生16 kg 废水.原料损耗大且利用率不高，酸的使用也会造成设备的腐蚀，对设备要求高，且常伴随冲料和爆炸的危险，另外产物龙脑质量差，杂质多.因此，如何提高合成龙脑的产率和产品中龙脑的含量，以及合成工艺的安全性是亟待解决的问题，其中催化剂的选择是关键.

2 酯化-皂化法合成龙脑催化剂

酯化催化剂，主要有含钛类、含硼类、硼钛复合类、离子液体和固体超强酸催化剂.目前，工业上使用的多为硼钛类催化剂，但存在反应剧烈和产品质量差的缺点.皂化过程是将对应的龙脑酯与 NaOH 发生皂化反应合成龙脑.以下着重综述酯化催化剂的研究进展.

2.1 均相催化剂

2.1.1 传统液体酸类

很早人们发现α-蒎烯可与乙酸经过酸催化发生酯化反应，经分离后得到酯化产物，酸催化剂主要用硫酸、磷酸、硼酸等液体酸以及三氯化铝、氯化锌等路易斯酸催化剂，这些酸具有酸性强、催化活性高、反应条件温和、易控制、取材方便和成本低廉等优点.但其缺点也很明显：首先，是α-蒎烯在酸催化下可以发生开环反应形成乙酸松油酯，异构化后会生成柠檬烯和异松油酯[13]；其次，可发生扩环反应生成乙酸正龙脑酯、乙酸异龙脑酯、葑醇酯以及葑烯等，副产物种类很多难以分离，目标产品质量差；最后，液体酸催化剂只能一次使用，对环境污染大，也会腐蝕设备.目前，在工业生产的过程中已被淘汰.

2.1.2 离子液体类

离子液体提供的氢离子（H+）使α-蒎烯质子化形成碳正离子，硫酸氢根（HSO4-）能稳定非经典碳正离子，与乙酸根形成络合物，使生成正龙脑的反应更容易发生.HUANG 等[14]采用两步法制备了4种带烷基磺酸的咪唑类离子液体.在咪唑类离子液体的制备过程中，浓硫酸、磷酸、四氟硼酸和对甲苯磺酸为阴离子源，N-甲基咪唑为阳离子母体，采用两步法与1，4-丁磺酸内酯生成咪唑类硫酸氢盐功能化离子液体.选取咪唑类离子液体催化剂作进一步的工艺优化，最佳结果是α-蒎烯的转化率为100%，正龙脑选择性为39.83%，占总龙脑的92.58%.离子液体制备过程较为复杂，且不易分离，但对龙脑合成的活性很高.

2.2 非均相催化剂

2.2.1 含硼类催化剂

硼酐类催化剂为工业传统的催化剂，具有设备简单、投资较少、反应时间短、回收方便和可重复利用的优点.XIAO 等[15]等分析证明了含硼催化剂具有稳定碳正离子，可以增加较弱亲核试剂羧基与碳正离子发生酯化反应的机会，从而提升乙酸正龙脑酯的收率，自制的含硼固体催化剂，催化α-蒎烯与冰醋酸进行酯化反应，酯化率为49.4%，产品中乙酸正龙脑酯占65%，选择性为32.5%，相比较液体酸有了更佳的选择性和收率.LIN 等[16]制备了硼酸催化剂，并用于α-蒎烯与无水乙酸酯化反应，酯化率为50%，乙酸正龙脑酯产率在20%以上.相比杂多酸、多聚磷酸、硫酸（H2SO4）、高氯酸（HClO4）等质子酸，硼酸催化剂有较高的酯化率，但酯化率仍然很低，产品质量差，且反应剧烈放热，不易控制.

2.2.2 含钛类催化剂

工业上应用比较广的含钛类催化剂主要是偏钛酸，该催化剂需要高纯度的原料和严格的设备，后续回收处理成本高.LIU 等[17]用工业偏钛浆为原料，通过30℃水洗、碱洗、酸洗、烘干、研磨和筛分处理，并用 NaOH 和 HCl 调节碱洗和酸洗的 pH 值分别为8.5和4.0，制备锐钛型介孔偏钛催化剂.该催化剂孔径分布均匀，晶粒团聚较少.将该催化剂用于催化α-蒎烯酯化反应，生成草酸二龙脑酯含量达48.59%，皂化提纯龙脑后正龙脑占比61.52%，但仍然存在原料利用率少、草酸残留、正龙脑选择性低的缺点.

2.2.3 硼钛复合催化剂

硼钛复合催化剂兼具硼酸类催化剂和钛类催化剂的优势，目前在工业上被广泛使用.CHEN 等[18]以偏硼酸铁（Fe （ B2O3）·3H2O ）与具有活性的偏钛酸（H2TiO3）为原料按比例混合、蒸煮、烘干、粉碎后，制成硼钛基复合催化剂成功用于龙脑合成.该催化剂的使用使酯化转化率由传统工艺的55%～57%提高到了62%，松节油的单耗也从传统工艺的3.70～3.80 t 降低到2.72 t.该生成工艺操作简单、安全性好，明显提高了生产能力，也提高了酯化转化率，降低了生产成本.但副产物仍然大量存在，导致酯化反应收率低，且生产中大量放热，需要不断采取降温措施.

2.2.4 固体酸催化剂

为克服硼钛催化剂酯化率低、反应剧烈的缺点，研究人员拓展了对固体酸催化剂的研究，如 WANG 等[19]采用二氧化钛（TiO2）对硅钨酸、氧化镧、硫酸铜（CuSO4）进行负载制备固体酸催化剂，应用于α-蒎烯酯化生产合成龙脑.经过实验证明，CuSO4/TiO2催化剂对酯化过程有更高的活性.将干燥后恒重的纳米 TiO2，加入不同浓度 CuSO4水溶液中，搅拌、抽滤、烘干、研磨后，于550℃焙烧得到不同负载量的 CuSO4/TiO2固体酸催化剂.最佳铜负载量为30%.α-蒎烯20 g，无水草酸5 g，催化剂0.8 g，在80℃下酯化反应6 h，滤去催化剂，α-蒎烯转化率为87.14%，龙脑的收率为44.31%，产品中正龙脑质量分数为53.85%，相比传统的硼钛催化剂有所提升，但催化效果并不理想.

2.2.5 硫酸型固体超强酸催化剂

硫酸型固体超强酸催化剂通过引入金属氧化物、稀土元素或经过改性，提高了催化活性.YANG 等[20]制备了负载硫酸型氧化铝载体固体超强酸催化剂（SO42-/Al2O3），并探究了焙烧温度、焙烧时间和催化剂用量对α-蒎烯酯化的影响.催化剂最佳制备条件为：用1 mol ·L-1硫酸铵溶液浸泡氧化铝（Al2O3）1 h，经过过滤、干燥、研磨，500℃焙烧3 h 后，得 SO42-/Al2O3催化剂，酸度函数（H0）：-12.70

2.2.6 稀土改性固体酸催化剂

WANG[23]在之前的硫酸型固体超强酸催化剂中掺入不同稀土元素，如钕（Nd）、铽（Tb）、镧（La ）和铈（ Ce ），经过研究发现几种稀土元素中，La 由于空轨道数目较多，吸电子能力强，对硫氧双键（S=O ）键极化能力高，催化剂得到更多的酸数目，表现出更好的酸催化活性，所以选择掺杂 La3+催化剂以提高酯化-皂化法的选择性.制备负载硫酸型镧和二氧化钛载体固体超强酸催化剂（SO42-/TiO2-La3+），催化剂适宜的条件为 La3+的初始物质的量浓度为0.0069 mol ·L-1，焙烧温度为500℃，催化剂用量为α-蒎烯质量的6%，α-蒎烯与草酸物质的量之比为1.0∶0.4，80℃反应7 h.龙脑的收率提升到62.80%.该催化剂加入稀土元素虽然效果并不明显，但提供了理论基础和新思路.

LAI[24]以自制的杂原子分子筛 ZnAPO-11为载体，用乙酸镧采用离子交换法制备 La2O3/ZnAPO-11催化剂应用于α-蒎烯合成龙脑反应，并考察了催化剂制备的最优条件为：质量之比 m （ La2O3）∶ m （ ZnAPO-11）=0.18∶1.00，体系 pH 值为9，制备温度为30℃，制备时间为30 min，在450℃下焙烧3 h.最佳反应条件为：物质的量之比 n （松节油）∶n （无水草酸）=1.0∶0.4，催化剂用量为7%（质量分数），在70℃下反应7 h，得到α-蒎烯转化率为100%，龙脑选择性为66.72%，产品龙脑中正龙脑占比93.77%. La2O3/ZnAPO-11催化剂大大提升了酯化-皂化法生产龙脑的选择性，也明显提升产品中正龙脑的含量，收率高于其他催化剂报道，且反应条件温和，操作简单，为酯化-皂化法提供了合适的催化剂.但缺点是该催化剂成本较高，且寿命短，只能稳定使用5次，应用于工业生产还有待进一步的研究.

3 结语与展望

本文总结了从原料松节油（主要为α-蒎烯）合成龙脑的路线及相关的催化剂体系，并对催化剂给出相应的总结和评价.目前α-蒎烯酯化-皂化法是相较最成熟的路线.经过几十年的探究，从液体酸催化剂到固体硼钛催化剂，后经过人们对固体超强酸催化剂的探究和稀土元素的加入，改善了酯化-皂化法催化剂，结合其他类型催化剂的研究，合成龙脑工艺已经取得跨越性的进展.但目前酯化-皂化法最佳的龙脑收率不超过70%，且产品中仍有大量异龙脑存在，导致正龙脑选择性和龙脑的收率仍不理想.而且固体酸催化剂价格昂贵、寿命短，并未应用于工业化，所以在工业上如何提高酯化-皂化法催化剂活性，有待进一步研究.

此外，合成路線的改变也能提高正龙脑的收率，如酯交换的路线，以及工业上已经成熟的酯加氢绿色工艺，可以借助其已经成熟的催化体系，尝试在龙脑的合成方法中使用.也有采用了异龙脑异构法，将正龙脑分离后，再在低温高压下将异龙脑异构为正龙脑，也是一种研究方向.

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（責任编辑：郁慧，冯珍珍）