可控释放一氧化氮的纳米材料及其生物医学应用

刘佳惠　袁雪娇　黄艳　陈楠

摘要：一氧化氮（NO ）作为一种内源性气体信使分子，能够对多种生理学功能进行调控.低浓度的 NO 可以调节平滑肌，维持铁稳态和介导神经传递等；高浓度的 NO 可以提供一种防御机制.广泛的生理学功能使 NO 成为热门的治疗性气体分子.现有的 NO 供体往往存在半衰期短、释放不受控、缺乏靶向性等问题，限制了其进一步的应用.随着纳米技术的发展，研究者们合成了一系列能够可控释放 NO 的纳米材料，使其能够在治疗部位精确释放，并应用于多个生物医学领域.文章总结了 NO 供体种类，对常见的 NO 纳米载体的特性进行了分类介绍，并概述了 NO 控释纳米药物在治疗心血管疾病和肿瘤治疗等生物医学领域的最新研究进展，对该领域面临的挑战和发展前景进行了讨论.

关键词：一氧化氮（NO ）；NO 供体；纳米材料；可控释放；NO 释放纳米药物

中图分类号：Q 26；O 613.6  文献标志码：A   文章编号：1000-5137（2023）01-0101-09

Nanomaterials with controllable release of nitric oxide and their biomedical applications

LIU Jiahui?，YUAN  Xuejiao?，HUANG  Yan，CHEN  Nan*

（College of Chemistry and Materials Science，Shanghai Normal University，Shanghai 200234，China）

Abstract：Nitric oxide（ NO ） is an endogenous gas messenger molecule that can regulate a variety of physiological functions . NO inlow concentration can regulate smooth muscle，maintain iron homeostasis，and mediate neurotransmission. High concentrations of NO can provide a defense mechanism. Important physiological functions make NO a hot therapeutic gas molecule in the field of biomedicine. However，existing NO donors have limitations such as poor stability，uncontrolled release，and lack of targeting，which limit their further application. With the development of nanotechnology，researchers have synthesized a series of nanomaterials that can release NO in a controlled manner and applied them in the field of biomedicine . This review introduces the types of NO donors and the characteristics of common NO nanocarriers. Then，the applications of these NO?releasing nanomaterials in biomedical fields， such as treatment of cardiovascular diseases and tumor treatment，are summarized. Finally，the challenges and prospects in this field are discussed.

Key words：nitric oxide（ NO ）；NO donor；nanomaterials；controlled release；NO-releasing nanodrugs

0 引言

1980年，IGNARRO 等[1-3]發现一氧化氮（NO ）可作为内皮衍生的舒张因子.此后，研究者们发现 NO 在心血管系统、免疫系统、中枢和外周神经系统等组织器官中介导多个生理学过程.因此，基于 NO 的气体疗法作为一种新兴的、有前途的治疗方法，在多种病理性疾病的治疗中受到日益广泛的关注.众所周知，NO 的治疗效果主要取决于其剂量、暴露时间和释放部位.然而，NO 气体半衰期短，且常见的 NO 供体往往缺乏靶向能力和控制释放能力，导致其治疗效果有限和有潜在的毒副作用[4-5].

纳米材料具有颗粒小、比表面积大、表面反应活性高、活性中心多和生物相容性良好等优点，已经在生物医学领域得到了广泛的应用，并展现出强大的应用潜力.纳米材料可通过吸附、封装或共价连接等方式实现对于 NO 或 NO 供体的载带[6-7].因此，研究者们尝试将多种纳米材料作为 NO 的运输载体，延长 NO 气体的半衰期，实现 NO 的控制释放，减少 NO 药物对正常组织的毒副作用.此外，使用纳米平台还可以轻松实现 NO 与其他疗法（如化疗和光动力疗法等）的协同治疗.本文作者主要概述了常见的外源性 NO 供体、能够实现 NO 供体载带和可控释放的纳米材料，以及它们在生物医学方面的应用.

1 NO 纳米释放平台

1.1  NO 供体及 NO 的产生机理

为了满足控制释放 NO 的需要，许多工作都集中在 NO 供体的合成上.主要的外源性 NO 供体包括：有机亚硝酸盐（RONO2）、亚硝胺、亚硝基硫醇（RSNOs ）、偶氮二醇烯盐类（NONOates ）、硝基苯类（PhNO2）和金属亚硝酰化合物等[8-9].光、热、pH 值或酶活性等因素可触发 NO 从供体分子中的释放.并且，NO 供体与酸、碱、金属或硫醇在不同途径下的化学反应也可释放 NO[9] ，如图1所示.众多 NO 供体中， RSNOs 和NONOates可以在生理介质中自发释放 NO，因此成为了生物学应用中最广泛使用的 NO 供体系统[9].

1.2  NO 運输载体

1.2.1 无机纳米材料

多种无机纳米材料，如上转换纳米粒子（UCNPs ）、介孔二氧化硅纳米颗粒（MSNs ）、金属有机框架（ MOFs ）等，均已被尝试用作 NO 控释纳米载体的构建.

UCNPs 是一类极具前途的光学材料，它能将近红外（NIR ）光有效地转换为光活化所需的可见光或紫外光，这一特性使得 UCNPs 成为光触发 NO 释放的理想载体[10].TAN 等[11]合成了油酸封端的铒镱共掺杂四氟钇钠上转化纳米粒子（NaYF4︰ YB，Er UCNPs ），在 N-羟基丁二酰亚胺的辅助下与壳聚糖（CS ）进行偶联，得到UCNPs@CS.在水溶液中，利用疏水作用将阿霉素（DOX ）包裹，并通过静电作用和 NO 供体陆森黑盐（[NH4][ Fe4S3（ NO ）7]，RBS ）偶联得到UCNPs （ DOX ）@CS-RBS 复合物.在 UCNPs（ DOX ）@CS-RBS 纳米球中，UCNPs 将 NIR 光转化为可见光，敏化附着的 RBS 释放 NO.此外，油酰化壳聚糖链对环境 pH 值的变化很敏感.在低 pH 值下，质子化的胺基增加了油酰基-壳聚糖链之间的电荷斥力.随着链的扩张，可以释放出包裹的 DOX.因此，该工作构建的 UCNPs（ DOX ）@CS-RBS 纳米球能实现剂量可控的 NO 生成与 pH 响应性的抗肿瘤药物释放.

MSNs 因其均匀可调的介孔孔径、稳定的骨架结构、大的比表面积、易表面修饰和良好的生物相容性等优点而受到广泛关注.得益于其独特的孔结构，NO 供体分子可以装载到 MSN 载体中[8].SOTO 等[12]利用十六烷基三甲基溴化铵（CTAB ）与氨基硅烷在水溶液中发生离子交换反应，制备了多种尺寸可控的、单分散的胺功能化介孔二氧化硅纳米颗粒（AEAP3-Modified MSNs ）.AEAP3-Modified MSNs 通过表面和孔结构吸附仲胺，被转化为 N-偶氮二酸酯基团，从而产生 NO.该工作实现了对 MSNs 颗粒大小和 NO 释放能力（即 NO 持续释放时间1～33 h，总 NO 存储0.4～1.5μmol ·mg-1）的自主控制，比传统的共缩合和接枝方法更具优势.

金属有机框架（MOFs ）是一类由有机配体连接金属节点而形成的多孔材料，与传统的无机多孔材料相比，具有可裁剪的超高孔隙率、高比表面积和多种骨架组成等优点[13].XIA 等[14]以锆为金属离子、（4-羧基苯基）卟啉（TCPP ）为有机配体合成了多孔卟啉 MOFs 纳米粒子.在 MOFs 中封装 NO 供体尼可地尔（Nic ），表面通过静电吸附修饰透明质酸（HA ），构建了一种谷胱甘肽（GSH ）响应型的纳米 NO 释放系统 Nic-MOF@HA. HA 可用于靶向肿瘤细胞表面过表达的 CD-44受体，并被透明质酸酶（HAase ）降解，使得 MOFs 中的 Nic 释放出来，与肿瘤部位高浓度的 GSH 发生反应，导致肿瘤部位 NO 气体的生成和 GSH 消耗.在激光照射条件下，卟啉基 MOFs 能够将周围的氧分子转化为活性氧（ROS ）分子，而 GSH 的消耗和 NO 的产生则进一步放大了 ROS 细胞毒性.Nic-MOF@HA 纳米复合物将 NO 气体疗法与光动力学治疗（ PDT ）效应相结合，进一步导致 ROS 的显著增加，增强了 PDT 的疗效.

1.2.2 有机纳米材料

用做 NO 和 NO 供体载带和递送的有机纳米载体主要包括脂质体、聚合物、水凝胶等.

脂质体是具有双层结构的封闭囊泡，具有良好的生物相容性，可以有效地包裹各种药物和气体分子[15].SUCHYTA 等[16]通过改变 NO 供体的分子结构（即胺前体分别为 PROLI，DEA，PAPA 或 SPER）和磷脂组成来调节 NO从偶氮二醇烯盐包封的脂质体结构中释放的特性（如半衰期和总储存量等）.与游离的、未封装的 NO 供体相比，脂质体可以显著增强 NO 供体的稳定性，提高 NO 对肿瘤细胞的毒性.动力学测定的结果表明，NO 释放型脂质体中 NO 的释放与 pH 值和磷脂表面积等因素均相关，且在不同的环境中（生理环境和蛋白质环境）展现出不同的治疗效果.

聚合物的合成工艺简单，其颗粒大小与官能团数量易于控制，且具有高度单分散性和高负载能力，使其成为 NO 运输的候选载体之一[6，17]. ROLIM 等[18]将 NO 供体 S-亚硝基谷胱甘肽（GSNO ）和银纳米粒子（AgNPs）引入到聚乙烯醇（PVA ）和聚乙二醇（PEG ）的聚合物固体膜中，得到的固体纳米复合材料（PVA/PEG/GSNO/AgNPs）具有良好的抗微生物和抗肿瘤特性，如图2所示.CHU 等[19]以顺铂前药交联剂单体（PTMA ）、NO 前药单体（StNO ）和亲水单体 N，N-二甲基丙烯酰胺（DMA ）为原料，采用一锅法合成了双前药的支化多聚药物 P（ DMA-co-PtMA-co-StNO ）.该材料在水相中可自组装形成球形鸡尾酒多聚前药纳米颗粒（CPN ），而当其暴露于含有 GSH 的环境中时，可以同时释放出 NO 和顺铂药物.

水凝胶是一类具有特殊网络结构、亲水性极强的高分子材料，具有良好的生物相容性和延展性，因其特殊的吸水性质和缓慢的释放能力，在生物医学领域得到广泛应用，也是作为多种药物载体的研究热点之一[20].ZAHID 等[21]用无毒的正硅酸乙酯（TEOS ）作为交联剂，将 CS 和 PVA 进行交联，再包裹 NO 供体 S-亚硝基-N-乙酰青霉胺（SNAP ），制备得到了 CS-PVA-SNAP 水凝胶.水凝胶具有良好的创面闭合能力，而 SNAP 释放的 NO 具有促血管生成特性，可促进烧伤和糖尿病患者慢性创面的血管生成，加快创面愈合，具有良好的应用前景.

由于有机大分子纳米材料更容易定制其分子结构，并且通过设计合适的聚合物链，可以生物降解，过去在制备 NO 载体中很受欢迎.然而，赋予这些有机纳米材料光感、电子或声波等相关功能是相当困难的.相比之下，无机材料在这方面比它们的有机对应物具有先天优势，并且具有更稳定的化学结构，因此基于无机材料的 NO 输送系统的研究越来越多.此外，研究者们还制备了多种复合响应型纳米材料[22]以结合上述无机和有机纳米材料的优点，载带和递送 NO 供体，从而实现 NO 的持续、可调节的释放，促进其在生物医学领域的应用与发展.

2 NO 控释纳米材料的生物医学应用

大量研究结果已经证明 NO 能够影响不同的细胞学过程，并参与许多生理功能的调节，从心血管系统、神经元功能到免疫系统功能等[3].因此，NO 气体疗法在多种疾病的治疗中引发关注，但 NO 气体自身的局限性容易导致治疗效果有限和潜在的副作用.为了提高 NO 在特定部位的丰度，延长其驻留时间并控制其释放，研究人员开发了多种纳米药物，用于控制 NO 的释放.以下将对这类 NO 控释纳米材料在治疗心血管疾病和肿瘤治疗方面的应用进展分别加以介绍.

2.1 心血管疾病

血管内皮细胞产生的 NO，通过细胞膜迅速传递至血管平滑肌细胞，使平滑肌松弛，动脉血管扩张，从而调节血压和血流分布.NO 可提高血管平滑肌细胞中的鸟苷酸环化酶的活性，导致环一磷酸鸟苷水平（CGMP ）升高，引发平滑肌细胞的松弛和血管的全面扩张.当内皮受损或功能不正常时，NO 缺乏则会导致动脉粥样硬化（AS ）、心力衰竭、高血压、动脉血栓形成障碍、冠心病和中风等心血管疾病的发生[2].

DENG 等[23]设计了一种纳米清扫器（BNN6@PDA@CREKA），用于高效的非药物溶栓和预防血栓复发.该纳米清扫器由修饰了 CREKA 肽的多巴胺（PDA ）纳米颗粒负载 NO 供体分子 N，N ′-二仲丁基-N， N ′-二硝基-1，4苯二胺（BNN6）组成.CREKA 肽能够帮助该纳米清扫器在血栓部位富集，在 NIR 光的照射下，由于 PDA的光热性能，BNN6被激活，释放 NO 气体，作为推动力深入血栓，导致特异性的机械溶栓和光热溶栓.作为一种生物介质，NO 的释放还发挥了抗血小板黏附活性和血管扩张能力，可以避免血栓的复发.此外，细胞毒性和生物安全性研究表明，BNN6@PDA@CREKA 具有优异的生物相容性和生物安全性.

NO 控释材料还被尝试应用于治疗 AS. WU 等[24]将β-环糊精（β-CD ）和 L-精氨酸（L-Arg）通过共价键合进行自组装，再负载金（Au ）纳米粒子，制备了一种多功能的纳米马达（CD-LA-Au-aV ），针对 AS 进行治疗.该纳米马达对 AS位点的高 ROS 和 NIR 激光敏感.L-Arg 可与 ROS 和 NO 合成酶（NOS ）反应，生成 NO，通过改善内皮功能和减少氧化应激，发挥抗 AS 的作用.此外，纳米 Au的光热转换性能为纳米马达提供了额外的推动力，能够引导和推动纳米马达聚集在斑块处.NIR 激光照射和纳米马达释放的 NO 可作为双重驱动力协同促进其在斑块中的聚集和渗透.这种纳米马达可以通过内皮修复、脂质清除和减少 ROS 等多种方式调节 AS 的微环境，有望成为治疗 AS 的潜在非药物策略.最近，LI 等[25]利用血小板（PLT ）膜包覆 L-Arg 和γ-三氧化二铁（γ-Fe2 O3）磁性纳米颗粒，制备了一种仿生纳米载体（PAMNs ），可以向血栓部位靶向输送 L-Arg 和原位产生 NO，用于早期缺血性中风的治疗，如图3所示.PAMNs 继承了 PLT 膜的天然特性，在外加磁场的引导下能够实现对于缺血性卒中病变的快速靶向，原位产生的 NO 可以促进血管扩张、血流量恢复和卒中微血管的再灌流.PAMNs 提供了一种快速定位病变位置和重建受影响区域血管的方法.

2.2 肿瘤治疗

NO 在肿瘤治疗中的作用是多种多样的，根据肿瘤细胞内 NO 的作用浓度和持续时间，NO 分别可以调控癌症的发生、促进肿瘤血管生成、控制细胞转移和凋亡等.NO 在高浓度时具有细胞毒性，能与 ROS （如超氧根阴离子（O2·?））作用生成毒性更强的活性氮物种（RNS，如过氧亚硝基阴离子（ONOO-）），导致DNA 和线粒体损伤[26]，并可通过降低 P-糖蛋白（P-gp）的表达水平来逆转肿瘤细胞的多药耐药性（ MDR ）[27].这些生理特性使基于 NO 的气体疗法成为一种新兴的肿瘤治疗方法.适当浓度的 NO 到达肿瘤部位后，既能够杀死肿瘤细胞，也可以提高化疗和放疗的效果.

2.2.1 单一气体治疗

癌细胞的线粒体往往表达过量的 NOS.为了减少 NO 对于正常细胞的毒性，SUN 等[28]将 L-Arg 负载于修饰了三苯基膦羧基化合物（TPP-COOH ）的空心二氧化铈（ CeO2）纳米粒子中，制备了一种基于纳米酶的 NO 发生器（ CeO2）-AT，用于特异性催化癌细胞线粒体中 NO 的产生，如图4（a）所示.（ CeO2）-AT 被细胞内吞后，TPP-COOH 能够有效靶向线粒体，L-Arg 在癌细胞线粒体中过表达的 NOS 催化下产生大量的 NO，可以破坏肿瘤细胞的线粒体呼吸链，进一步诱导细胞凋亡.此外，兼具类过氧化氢酶（ CAT ）活性的发生器可以催化过氧化氢（ H2 O2）产生氧气（ O2），促进 NO 的生成，提高 NO 氣体治疗的效果.相反，NOS 在正常细胞的线粒体中表达量较低，（ CeO2）-AT 催化产生的 NO 很少，不会对细胞活性产生显著影响.因此（ CeO2）-AT 具有令人满意的生物安全性，并可以进行肿瘤靶向性的气体治疗.

2.2.2 協同治疗

单一的 NO 气体疗法的治疗效果相对有限，研究者们进一步将 NO 治疗与化疗、PDT 等治疗手段相结合，以期能够更有效地实现癌症诊断、成像和治疗.

2.2.2.1 协同化疗

化疗是常见的癌症治疗手段，治疗药物的肿瘤渗透性差和实体瘤的 MDR 是目前化疗面临的两大挑战[29]. NO 信号分子可降低 P-gp的表达，逆转肿瘤细胞的 MDR.因此，将常规的化疗药物，如 DOX 和铂（II ））与 NO 释放平台相结合，有利于克服 MDR 障碍，使药物分子更有效地积聚到肿瘤部位，实现更好的协同抗癌效果.WAN 等[29]将 L-Arg 和 DOX 负载在硫化铜包金（Au@CuS ）核壳纳米粒子上，并包裹 NO 响应型脂质体得到（ ADLAu@CuS YSNPs ），如图4（b）所示. NIR 激活的共振能量转移（RET ）过程使ADLAu@Cus YSNPs 产生 ROS，将 L-Arg 转化为 NO，导致磷脂双层结构的区域性不稳定，从而释放 NO.在 NO 的早期释放阶段，由于分子支架的限制，DOX 无法从Au@CuS YSNPs 中释放.随着 NO 持续释放，NO 响应型脂质层结构被严重破坏，DOX 得以逃逸.ADLAu@Cus YSNPs 中 NO 和 DOX 的顺序释放行为，可以显著抑制 P-gp的表达，促进 DOX 耐药的 MCF-7/ADR 细胞中药物积累，在体内外获得良好的治疗效果.

2.2.2.2 协同 PDT

PDT 利用光敏剂（PS ）、光照和 O2来产生具有氧化毒性的 ROS 分子，包括单线态氧（1O2）、O2·?、羟基自由基（·OH ）、H2O2等，以杀死癌细胞[27].因其独特的选择性和微创性，PDT 在临床癌症治疗中受到高度重视[30].研究表明，PDT 产生的 ROS 可与 NO 进一步反应，生成毒性更强的 RNS（ ONOO-），后者对于肿瘤细胞的杀伤作用更强.例如，JIANG 等[30]设计了一种由嵌合肽单体 TPP-RRRKLVFFK-Ce6自组装而成的具有线粒体靶向性的新型肽基纳米粒子（TRFC ）. TRFC 由光敏剂 Ce6、β片状多肽结构域（Lys-Leu-Val- Phe-Phe，KLVFF ）、作为 NO 供体的寡聚精氨酸结构域（RRR ）以及靶向线粒体的三苯基膦（TPP ）构成.在660 nm 的光照条件下，TRFC 能够实现从纳米球到纳米棒的快速结构转变，使肿瘤内纳米颗粒的积聚水平比无光照时高出3.26倍.且光触发生成的 NO 和 ROS 可进一步转化为 ONOO-，增强该纳米粒子的细胞毒性，从而实现 NO 对 PDT 的增敏作用，达到更好的抗癌效果.

3 结论与展望

NO 在诸多生理调节过程中发挥着重要作用，吸引了众多研究者开发了多种纳米材料，以期能够实现 NO 的时空可控释放.本文作者概述了常见的外源性 NO 供体及目前常用的 NO 纳米运输材料，并总结了 NO 控释药物在治疗心血管疾病和肿瘤治疗等生物医学领域取得的最新研究进展.然而，基于 NO 的纳米医学仍然面临着挑战：1）现有的 NO 纳米药物仍然很难基于病变部位精准释放适当浓度的 NO. NO 过早释放对人体会造成严重的毒副作用.因此，在制备 NO 递送系统时，具有高稳定性和环境耐受性的生物惰性材料，是理想的候选材料.其次，适当的表面修饰有利于 NO 纳米载体的高效转运和精确靶向.例如，叶酸、精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD ）等肿瘤靶向配体或分子已被广泛应用于药物递送系统中.2）在临床应用中，需要仔细分析 NO 纳米药物的理化性质和在非靶器官组织中的蓄积情况，并考虑其潜在的毒副作用.药物适当的大小是药物载体在治疗应用中有效和安全使用的先决条件.大小在20～70 nm 范围内的纳米系统能显著增强渗透和保留，在病变部位积累.并且也能随着代谢被快速清除，减少毒副作用对人体的损害.因此，亟须设计更为安全、高效、智能的 NO 纳米药物，促进 NO 疗法在生物医学领域的应用与发展.

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（責任编辑：郁慧，冯珍珍）