左乙拉西坦联合丙戊酸钠治疗癫痫的效果及对神经递质、血清miR-222、miR-542-3p水平的影响

梁姗姗,韩芳

癫痫属临床常见中枢神经系统疾病[1],是因脑神经异常所导致的短暂性脑功能失调综合征[2],发病率、致死率较高,且病情反复,临床多表现为精神、意识、运动、感觉、自主神经等障碍,若持续性发作可导致严重脑神经损伤。丙戊酸钠属γ-氨基丁酸转氨酶拮抗剂[3],具有抑制γ-氨基丁酸代谢、控制癫痫病灶放电的作用[4],虽可一定程度缓解病情,但疗效有限,长期使用易导致肝肾损伤。左乙拉西坦属吡咯烷酮衍生物,具有清除脑甘氨酸神经元、控制神经元异常放电及保护神经元的作用,同时还可改善认知功能,控制癫痫发作[5],且对患者肝肾功能无影响,但左乙拉西坦联合丙戊酸钠治疗癫痫患者能否进一步提升疗效,临床报道较少。本研究旨在从疗效、癫痫发作次数、神经递质等层面分析上述联合方案应用价值。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年10月—2021年10月安阳市灯塔医院180例癫痫患者为研究对象,采用数字表法分为A组(n=90)和B组(n=90)。其中A组男54例,女36例;年龄18～85(51.51±5.73)岁;病程1～7(4.12±0.81)年;B组男52例,女38例;年龄20～87(52.51±6.04)岁;病程1～6(3.97±0.84)年。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 选例标准 (1)纳入标准:均符合癫痫相关诊断标准[6];经脑电图检查可见综合波、慢波或棘波;患者及其家属知情,签署同意书。(2)排除标准:合并肝、肾、脑、肺功能障碍者;严重器质性病症;免疫系统病症者;凝血功能不全;认知功能、精神障碍者;妊娠、哺乳期妇女;过敏体质;依从性差;因中枢神经系统感染、脑血管意外、颅脑外伤等导致的症状性癫痫。

1.3 方法 2组患者入院后均予以脑神经保护、改善微循环、降压、降脂、抗凝等常规治疗。B组接受丙戊酸钠(山东方明药业集团股份有限公司,国药准字H37022627)口服,20毫克/次,3次/天。A组于B组基础上联合左乙拉西(成都圣诺生物制药有限公司,国药准字H20110104)治疗,初始0.5克/次,2次/天,后依照患者情况每2～4周增减1次,最大剂量不超过1.5克/次。2组持续治疗6个月。

1.4 观察指标 (1)2组临床疗效。2组均于治疗6个月后实施疗效评估,患者症状、体征基本消失,无癫痫发作为临床控制;患者症状、体征明显缓解,癫痫发作次数较治疗前减少超过≥75%为显效;患者症状、体征有所改善,癫痫发作次数较治疗前减少超过50%～74%为有效;症状未改善,癫痫次数降低<50%为无效。将临床控制、显效、有效计入总有效率。(2)比较2组治疗前、治疗6个月后癫痫发作次数、持续时间。发作次数为治疗前3个月、治疗6个月后3个月内每月发作次数平均值,并记录持续时间。(3)比较2组治疗前、治疗6个月后血清神经递质水平[神经元特异性烯醇化酶(NSE)、胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、脑源性神经营养因子(BDNF)]水平,取空腹静脉血6 mL,离心(3 000 r/min转速,时长10 min),分离血清,以酶联免疫吸附法测定。(4)比较2组治疗前、治疗6个月后血清白细胞介素-2(IL-2)、白细胞介素-6(IL-6)、微小RNA-222(miR-222)、微小RNA-542-3p(miR-542-3p)水平,以酶联免疫法进行测定血清IL-2、IL-6,以实时荧光定量聚合酶链反应检测血清miR-222、miR-542-3p水平。(5)比较2组不良反应发生率,包括头晕、呕吐、皮疹、脱发。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较 A组临床总有效率(94.44%)高于B组(83.33%),差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组临床疗效比较

2.2 治疗前、治疗6个月后2组癫痫发作次数、持续时间比较 治疗6个月后,A组癫痫发作次数、发作持续时间小于B组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 治疗前、治疗6个月后2组癫痫发作次数、持续时间比较

2.3 治疗前、治疗6个月后2组血清神经递质水平比较 治疗6个月后,A组血清NSE、GFAP水平降低幅度、BDNF水平升高幅度大于B组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 治疗前、治疗6个月后2组血清神经递质水平比较

2.4 治疗前、治疗6个月后2组血清IL-2、IL-6、miR-222、miR-542-3p水平比较 治疗6个月后,A组血清IL-2、IL-6、miR-222水平降低幅度、miR-542-3p水平升高幅度大于B组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 治疗前、治疗6个月后2组血清IL-2、IL-6、miR-222、miR-542-3p水平比较

2.5 2组不良反应发生率比较 2组不良反应总发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 2组不良反应发生率比较

3 讨论

癫痫为中枢系统慢性疾病[7],患病率仅次于脑卒中,多数学者认为该病可能是因为脑神经元神经细胞出血性坏死、缺血、大量神经递质、钙离子流失细胞外所致[8],故临床应采取有效治疗措施,以避免影响患者生命安全。

丙戊酸钠属广谱抗癫痫药[9],主要是通过选择性提升神经递质γ-氨基丁酸反应,抑制神经递质分泌,降低神经元细胞异常放电,此外,还可阻止钙离子内流,保持细胞膜稳定,发挥对神经元的保护效果,达到抗癫痫作用[10],但对部分患者疗效欠佳,还可导致脱发、记忆力衰退等不良反应,影响预后。左乙拉西坦属新型抗癫痫药物,是一种乙酰吡咯烷化合物[11],具有较高生物利用率,且吸收快、耐受性好、安全系数高、疗效高,可阻断脑皮层γ-氨基丁酸受体,抑制海马体神经回路,阻止其影响神经元,间接提升中枢抑制效果,发挥抗癫痫效果[12],同时左乙拉西坦蛋白率结合较低,不参与肝脏代谢,所以安全性较高。本研究数据中,A组临床总有效率高于B组,癫痫发作次数少于B组,发作持续时间短于B组,A组不良反应总发生率与B组相比,差异无统计学意义,显示左乙拉西坦辅助治疗癫痫患者可进一步提升疗效,降低癫痫发作次数,减少持续时间,安全性高。神经递质是癫痫发病机制之一[13-14],其中血清NSE为脑组织活性烯醇化酶,当癫痫发作神经元受损时活性增强,其水平异常可反映神经元受损严重程度;血清GFAP为星形胶质细胞内丝蛋白,具有保护神经元、稳定细胞外K+含量及维持神经元电活动正常的作用,其水平升高时可导致细胞外K+失衡、神经元过度兴奋,诱发癫痫;血清BDNF具有促进神经元生长、活性作用,其水平降低可导致神经元受损修复作用效果降低。本研究数据还显示,治疗6个月后A组血清NSE、GFAP水平低于B组,BDNF水平高于B组。可见左乙拉西坦经口服进入机体可通过结合突触囊泡蛋白2A,控制神经递质分泌,减低对脑组织神经元损伤,抑制癫痫性异常放电,从而调节神经递质水平。

另有研究[15-16]显示,血清IL-2、IL-6、miR-222、miR-542-3p可参与癫痫的发生发展,其中血清IL-2水平升高可导致神经元细胞内钙离子浓度增加,加重神经元细胞受损;血清IL-6水平升高可改变神经元动作电位,诱导细胞膜去极化,加重病情;血清miR-222可调控炎性细胞因子,刺激炎性因子及黏附分子异常表达,加重免疫功能紊乱,可参与炎性因子相互作用促进癫痫发生,且还可损伤机体神经元细胞及神经元鞘膜,诱发异常放电;血清miR-542-3p水平升高可减轻癫痫患者神经元损伤,降低癫痫发作频率及神经细胞凋亡。本研究数据显示,治疗6个月后A组血清IL-2、IL-6、miR-222水平低于B组,miR-542-3p水平高于B组。可见左乙拉西坦通过对调控免疫、神经、内分泌网络系统,减少谷氨酸兴奋,降低细胞因子水平,缓解神经元损伤,从而减轻炎性反应,调节血清miR-222、miR-542-3p水平。

综上所述,左乙拉西坦辅助治疗癫痫患者可进一步提升疗效,缓解临床症状,调节神经递质,促进病情恢复,且安全可行。