边缘区淋巴瘤转化为大B细胞淋巴瘤1例并文献复习

闫思琪 李田兰 刘珊珊 毛春霞 冯献启 赵春亭

［摘要］ 目的 探讨黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤转化为弥漫大B细胞淋巴瘤病人的临床诊断和治疗。

方法 回顾1例原发性淋巴瘤黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤治疗缓解后出现弥漫大B细胞淋巴瘤转化病人的临床资料，分析其临床表现、治疗经过及预后，并复习相关文献。

结果 病人确诊直肠黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤后，给予R－CHOP方案（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）化疗10疗程后淋巴瘤部分缓解；口服来那度胺维持半年后出现盆腔弥漫大B细胞淋巴瘤转化，考虑淋巴瘤进展，再次给予9疗程R－CHOP方案化疗；后出现中枢神经系统、肾上腺及淋巴结浸润，鞘内注射甲氨蝶呤+阿糖胞苷+地塞米松及大剂量甲氨蝶呤+利妥昔单抗化疗3疗程达部分缓解；后行自体造血干细胞移植治疗后淋巴瘤达完全缓解。口服伊布替尼单药维持治疗至今，现持续缓解3年余。

结论 R－CHOP方案化疗基础上的自体造血干细胞移植及伊布替尼单药维持治疗，对发生弥漫大B细胞淋巴瘤组织转化的黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤病人有良好的治疗效果。

［关键词］ 淋巴瘤，B细胞，边缘区；淋巴瘤，大B细胞，弥漫性；伊布替尼

［中图分类号］ R733.4

［文献标志码］ B

［文章编号］ 2096－5532（2023）02－0304－04

doi：10.11712/jms.2096－5532.2023.59.049

［开放科学（资源服务）标识码（OSID）］

黏膜相关淋巴组织结外边缘区B细胞淋巴瘤（MALT－L）是一类来源于消化道、呼吸道和其他黏膜组织的惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤，占成年人非霍奇金淋巴瘤的7%～8%。MALT－L转化的病例临床中相对少见，我院收治1例原发MALT－L转化为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的病人，现报告如下。

1 病例报告

病人，女，28岁。因“反复发热、盗汗1月，腹痛1周”于2016年3月至我院消化科就诊。自述于2016年2月受凉后出现发热，体温最高39.9 ℃，于当地医院抗感染治疗有效。1周前出现阵发性上腹痛，伴恶心、黑便、乏力、头晕。

查血常规：血红蛋白（Hb）37.00 g/L，白细胞（WBC）6.18×109/L，血小板（PLT）183.00×109/L；大便隐血（+）；乳酸脱氢酶（LDH）695.7 U/L；EB病毒（EBV）（－）。消化道内镜检查：

胃窦组织活检示幽门螺杆菌（Hp）阳性；直肠内发现2处直径约0.2 cm广基隆起，伴顶端糜烂；于该隆起处取直肠组织活检，病理示：黏膜组织内中等大小异形淋巴细胞弥漫浸润；免疫组化检查：肿瘤细胞，CD20弥漫（+），CD3+T淋巴细胞（+），Bcl－6（－），CD10（－），Mum－1（－），Ki－67的阳性率约10%，符合MALT－L。行骨髓穿刺，骨髓形态学示增生极度低下骨髓象，分类不明细胞占20%，考虑淋巴瘤累及骨髓可能性大。骨髓流式示：IGH基因重排（+），免疫分型、染色体核型及TCR基因重排均未见明显异常。转入我科继续治疗。CT检查示：骨盆多发骨质破坏，考虑肿瘤浸润可能。颅脑MRI未见异常。诊断为：①黏膜相关淋巴组织结外边缘区B细胞淋巴瘤（Ⅳ期B，MALT－IPI评分2分，高危）；②淋巴瘤细胞白血病。

2016年3月开始给予R－CHOP方案（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）联合化疗10疗程。2016年11月复查骨髓穿刺未找到特殊细胞，PET－CT示仍有少许活性肿瘤组织，SUVmax值较前降低，考虑MALT－L部分缓解（PR）。此后门诊规律随诊治疗，以28 d为1个周期，第1～14天每日服用10 mg来那度胺维持治疗。

2017年7月病人复查PET－CT结果显示：左肺门、后纵隔食管旁及双侧髂外走行区多个肿大淋巴结，代谢增高，SUVmax约3.5，较前新发。2017年8月出现腰酸、腰痛，伴间断肉眼血尿。泌尿系超声示：盆腔内阴道前方见低回声团，大小约9.2 cm×8.6 cm×7.7 cm，形态不规则，边界不清；双侧髂窝多发淋巴结大。行超声引导下经会阴盆腔肿物穿刺术，病理结果提示非霍奇金淋巴瘤；免疫组化示：CD3（－），CD20（+），Bcl－2（－），Bcl－6（－），CD10（－），Mum－1（－），CD5（－），CD30（－），CD21（－），Cyclin D1（－），Ki－67阳性率约60%，符合DLBCL；骨髓穿刺未见特殊细胞。考虑病人淋巴瘤进展（PD），转化为DLBCL（Ⅲ期B）。2017年10月—2018年2月再次给予R－CHOP方案化疗9疗程。复查骨髓穿刺仍无特殊细胞。复查PET－CT示：腹主动脉旁、右侧髂血管走行区及双侧腹股沟区多个增大淋巴结，SUVmax为13.2，较前部分新发、增大、代谢率增高。考虑DLBCL化疗后仍PD，提示治疗效果不佳，拟调整治疗方案行自体造血干细胞移植。

病人于2018年3月行外周血干细胞采集，顺利获得CD34+干细胞＞4×106/kg。2018年4月复查胸腹部CT提示右肺下叶多发小结节影，右侧肾上腺占位性病变，考虑肿瘤病灶可能性大。病人诉左侧头部不适，颅脑MRI检查提示左侧顶叶及胼胝体异常信号（图1A），符合脑淋巴瘤表现。考虑病人中枢神经系统淋巴瘤累及，肾上腺及全身多处淋巴结受累，目前疾病进展，暂停干细胞移植计划，给予腰椎穿刺并鞘内注射2次甲氨蝶呤10 mg+阿糖胞苷50 mg+地塞米松5 mg，并先后给予大剂量甲氨蝶呤+利妥昔单抗（甲氨蝶呤8.0 g第1天，利妥昔单抗600 mg第7天）化疗1次、阿糖胞苷+利妥昔单抗方案（甲氨蝶呤8.0 g第1天，阿糖胞苷4 000 mg每12 h应用1次第1～2天，利妥昔单抗600 mg第1～2天）化疗2次。于2018年7月复查，颅脑MRI示：胼胝体压部、左侧海马旁回占位性病变，较前明显好转（图1B）；胸部及腹部CT示：胸腹部淋巴结及肾上腺病灶较前缩小，化疗效果可；腰椎穿刺未见异常细胞。病人一般情况可，头部不适症状较前改善，结合腰穿、头颅MR及腹部CT检查结果考虑DLBCL治疗后PR。遂于2018年8月行造血干细胞移植预处理BEMA方案（卡莫斯汀475 mg第6天，阿糖胞苷320 mg每12 h用1次第2～5天，依托泊苷0.16 g每12 h用1次第2～5天，马法兰225 mg第1天）化疗，后行自体外周血干细胞移植。院外持续口服伊布替尼560 mg/d，门诊定期隨诊至今，复查胸腹及盆腔CT未见异常包块，PET－CT未见增大淋巴结，病人无明显出血、感染、腹泻及肌肉疼痛表现。病情较前无明显进展，提示自体外周血造血干细胞移植及伊布替尼维持治疗后DLBCL达完全缓解（CR）。现病人一般状况可，无明显不适。

3 讨论

MALT－L属于边缘区淋巴瘤（MZL）的一种，是一种低度恶性的B细胞非霍奇金淋巴瘤，确诊病人的中位年龄为70岁，女性相对多见。MALT－L最常发生于胃部（35.0%），其次为眼附属器（13.0%）、肺（8.8%）、结直肠（5.2%）和其他部位。临床常表现为与受累器官相关的局部症状，也常有发热、盗汗等淋巴瘤相关的全身症状。细胞学方面，镜下可见单核样B细胞平铺排列，胞浆透亮，并见病理性核分裂相。MALT－L通常CD20和CD79a表达阳性，CD5、CD10和Cyclin D1表达阴性。本例病人因发热、腹痛就诊，直肠组织活检、免疫组化及骨髓穿刺结果符合MALT－L、淋巴肉瘤细胞白血病的诊断，10疗程R－CHOP、CHOP方案化疗后PR，但其后仅半年余即出现盆腔DLBCL转化，病情进展迅速，临床少见。

MZL通常被认为属于惰性淋巴瘤，转变为其他侵袭性淋巴瘤的发生率约为12%，发生组织转化的中位时间为1.9年，现有报道多见于MALT－L向DLBCL转化，发生这种转变的原因目前尚不明确。SAGAERT等对70例MALT－L样本进行形态学检查和FOXP1染色，结果显示，t（3;14）（p14;q32）易位引起FOXP1强表达的MALT－L有转变为DLBCL的风险。VASEF等报道了1例患有MALT－L伴DLBCL转化病例，原位杂交示MALT－L细胞和大B细胞中均存在EB病毒且病毒的LMP1基因序列相同，表明EB病毒感染也可能造成MALT－L的DLBCL转化。此外，STAROSTIK等通过对24例胃MALT－L进行微卫星筛查，比较筛查结果与胃DLBCL研究中检测到的畸变，结果显示MALT－L中最常见的t（11;18）（q21;q21）易位产生的功能API2－MALT1融合蛋白可激活核因子NF－κB，API2－MALT1阳性的MALT－L病人有较低的概率发生DLBCL表型转化。本文病人为青年女性病人，肠道起病，直腸黏膜组织活检符合MALT－L表现，IGH基因重排（+），发生盆腔DLBCL转化时免疫组化提示Ki－67阳性表达率较前明显升高。Ki－67是细胞增殖的标志，其表达指数可以独

立预测肿瘤进展。不排除年龄因素、API2－MALT1的表达缺失及Ki－67高表达是导致本例病人疾病进展的关键因素。

目前，除局限性原发性胃MALT－L可采用根除Hp的方法治疗外，MALT－L的治疗仍以联合化疗为主，尚无统一标准。对于有临床侵袭性复发的MALT－L病人，可考虑进行自体移植。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂伊布替尼为慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤的一线治疗药物。一项Ⅱ期临床试验评估了63例复发和（或）难治性MZL病人口服BTK抑制剂伊布替尼的治疗效果，显示伊布替尼有抗MZL活性作用。因此，口服伊布替尼560 mg/d单药维持治疗为MZL提供了一种新的无需化疗的治疗手段。奥妥珠单抗单独或者联合使用治疗初发和复发难治MZL的疗效测试研究也正在进行中。另外，对于出现组织学DLBCL转化的病人，应根据DLBCL指南进行化疗和（或）免疫治疗；伊布替尼与R－CHOP联合使用已经在非生发中心源的DLBCL治疗中显示出良好的反应。本例病人出现盆腔DLBCL转化后积极给予R－CHOP方案化疗9疗程，仍出现新发、增大淋巴结；1月后出现DLBCL的中枢神经系统（CNS）和肾上腺浸润，给予2次鞘内注射甲氨蝶呤+阿糖胞苷+地塞米松及3疗程化疗后较前好转。需要注意的是，30%的DLBCL缓解后在2～3年内复发，年龄增长、肾/肾上腺受累是DLBCL中枢神经系统复发的独立危险因素，持续关注肾/肾上腺受累情况、在化疗中或化疗结束后给予鞘内注射或静脉注射高剂量甲氨蝶呤可有效预防复发。

年龄≥70岁、Ann Arbor分期Ⅲ期或Ⅳ期、乳酸脱氢酶（LDH）水平升高是影响MALT－L病人预后的3个最有意义的临床参数，通常MALT－IPI分期就是根据这3个参数将MALT－L病人分为低、中、高危3组，其5年生存率分别为70%、56%和29%；且高危MALT－L病人发生组织学转化概率更高，预后不良。在一项回顾性研究中，ALDERUCCIO等随访评估了397例新诊断的MZL病人，更新修正了MALT－IPI评分标准：将2个或2个以上不同的结外部位多黏膜发病（MMS）纳入评分标准，并且修正年龄范围为>60岁，重新定义了低风险、低中风险、中高风险和高风险4个风险组，其中位无进展生存期（PFS）分别为未能评估（NE）、12.8年、5.8年和1.8年；另外，新的评分标准能够更好地识别出24个月内有EALT－L复发或进展（POD24）可能的高风险病人。

本文病人初诊即为高危MALT－L，规范治疗缓解后迅速出现DLBCL转化以及转化后CNS、肾上腺复发，均提示预后不良。病人目前一般状况良好，表明R－CHOP化疗基础上的自体造血干细胞移植及伊布替尼单药维持治疗对发生DLBCL组织转化的MALT－L仍有良好的治疗效果。

对本例病例临床资料进行分析旨在为MALT－L的发生、发展及治疗提供更详细的参考，提高人们对该疾病认知，以期未来取得更好的疗效及更长的生存期。

［参考文献］

ZUCCA E， ARCAINI L， BUSKE C， et al. Marginal zone lymphomas： ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis， treatment and follow－up. Annals of Oncology： Official Journal of the European Society for Medical Oncology， 2020，31（1）：17－29.

VIOLETA FILIP P， CUCIUREANU D， SORINA DIACONU L， et al. MALT lymphoma： epidemiology， clinical diagnosis and treatment. Journal of Medicine and Life， 2018，11（3）：187－193.

HWANG J H， KIM D W， KIM K S， et al. Mucosa－associatedlymphoid tissue lymphoma of the accessory parotid gland pre－senting as a simple cheek mass： a case report. Medicine， 2019，98（36）： e17042.

CONCONI A. Histologic transformation in marginal zone lymphomas. Annals of Oncology， 2015， 26（11）：2329－2335.

LENGLET J， TRAULL C， MOUNIER N， et al. Long－term follow－up analysis of 100 patients with splenic marginal zone lymphoma treated with splenectomy as first－line treatment. Leukemia & Lymphoma， 2014，55（8）：1854－1860.

ARSLAN S H， UYETRK U， TEKGNDZ E， et al. Primary breast mucosa－associated lymphoid tissue （MALT） lymphoma transformation to diffuse large B－cell lymphoma： a case report. Turkish Journal of Haematology： Official Journal of Turkish Society of Haematology， 2012， 29（3）：274－277.

FUJITA A， TAJIKA M， TANAKA T， et al. A case of API2－MALT1－positive gastric MALT lymphoma with concomitant diffuse large B－cell lymphoma. Nagoya Journal of Medical Science， 2017，79（2）：251－257.

李文智，蔣超梅，王安标. 腮腺MALT淋巴瘤伴大B细胞淋巴瘤转化1例. 中国临床医学影像杂志， 2019，30（9）：672－674.

王磊，陈华，蓝松，等. 甲状腺粘膜相关淋巴瘤转化为弥漫性大B淋巴瘤1例. 临床医药文献电子杂志， 2019，6（53）：163.

SAGAERT X， DE PAEPE P， LIBBRECHT L， et al. Forkhead box protein P1 expression in mucosa－associated lymphoid tissue lymphomas predicts poor prognosis and transformation to diffuse large B－cell lymphoma. Journal of Clinical Onco－

logy： Official Journal of the American Society of Clinical Oncology， 2006， 24（16）：2490－2497.

VASEF M A， WEISS L M， CHEN Y Y， et al. Gastric lymphoepithelioma－like carcinoma and jejunal B－cell MALT lymphoma with large cell transformation. Demonstration of EBV with identical LMP gene deletions in the carcinoma and large cell lymphoma. American Journal of Clinical Pathology， 1996，105（5）：560－566.

STAROSTIK P， PATZNER J， GREINER A， et al. Gastric marginal zone B－cell lymphomas of MALT type develop along 2 distinct pathogenetic pathways. Blood， 2002，99（1）：3－9.

SEVIC I， SPINELLI F M， VITALE D L， et al. Hyaluronan metabolism is associated with DNA repair genes in breast and colorectal cancer. screening of potential progression markers using qPCR. Biomedicines， 2020，8（7）：183.

WON J H， KIM S M， KIM J W， et al. Clinical features， treatment and outcomes of colorectal mucosa－associated lym－phoid tissue （MALT） lymphoma： literature reviews published in English between 1993 and 2017. Cancer Management and Research， 2019，11： 8577－8587.

NOY A， DE VOS S， COLEMAN M， et al. Durable ibrutinib responses in relapsed/refractory marginal zone lymphoma： long－term follow－up and biomarker analysis. Blood Advances， 2020，4（22）：5773－5784.

NOY A， DE VOS S， THIEBLEMONT C， et al. Targeting Bruton tyrosine kinase with ibrutinib in relapsed/refractory marginal zone lymphoma. Blood， 2017，129（16）：2224－2232.

CAVALLONI C， VARETTONI M， RATTOTTI S， et al. Evaluating ibrutinib for the treatment of relapsed/refractory marginal zone lymphoma. Expert Opinion on Pharmacotherapy， 2021，22（13）：1643－1649.

TILLY H， GOMES DA SILVA M， VITOLO U， et al. Diffuse large B－cell lymphoma （DLBCL）： ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis， treatment and follow－up. Annals of Oncology： Official Journal of the European Society for Me－

dical Oncology， 2015，26（Suppl 5）：v116－v125.

YUAN T， ZHANG F， YAO Q M， et al. Maintenance therapy for untreated diffuse large B－cell lymphoma： a systematic review and network meta－analysis. Therapeutic Advances in Hematology， 2021，12：20406207211018894.

WILSON M R， EYRE T A， KIRKWOOD A A， et al. Timing of high－dose methotrexate CNS prophylaxis in DLBCL： a multicenter international analysis of 1384 patients. Blood， 2022，139（16）：2499－2511.

THIEBLEMONT C， CASCIONE L， CONCONI A， et al. A MALT lymphoma prognostic index. Blood， 2017，130（12）：1409－1417.

CASULO C， FRIEDBERG J. Transformation of marginal zone lymphoma （and association with other lymphomas）. Best Practice & Research Clinical Haematology， 2017，30（1－2）：131－138.

ALDERUCCIO J P， REIS I M， HABERMANN T M， et al. Revised MALT－IPI： a new predictive model that identifies high－risk patients with extranodal marginal zone lymphoma. American Journal of Hematology， 2022，97（12）：1529－1537.

ALDERUCCIO J P， ZHAO W， DESAI A， et al. Short survi－

val and frequent transformation in extranodal marginal zone lymphoma with multiple mucosal sites presentation. Ame－

rican Journal of Hematology， 2019，94（5）：585－596.

（本文編辑 黄建乡）