基于扶正祛邪法探析骨肉瘤的治疗机理

王晶 周大标 李林均

【摘 要】

骨肉瘤是较常见的原发性恶性肿瘤，治疗主要是新辅助化疗联合保肢术，化疗药物有严重的不良反应和肝、肾毒性。在中医扶正祛邪理论指导下，化疗药物联合中药使用可以改善患者不良症状、提高患者生存率。中药通过多种信号通路具有促进癌细胞凋亡，增强自噬、抑制癌细胞线粒体活性的作用，同时具有化疗增敏，减少剂量的效果。中药及其复合方剂的使用为骨肉瘤的治疗提供了可参考方案。

【关键词】

骨肉瘤；中药；扶正祛邪；放化疗；信号通路

【中图分类号】R228   【文献标志码】 A    【文章编号】1007-8517（2023）07-0021-03

Exploring the Treatment Mechanism of Osteosarcoma Based on the Method of Helping to Dispel Evil

WANG Jing1，2 ZHOU Dabiao1，2 LI Linjun1，3*

1.The First Clinical College of Hubei University of Traditional Chinese Medicine，Wuhan 430065，China

2.Hubei Provincial Hospital ofIntegrated Chinese and Western Medicine，Wuhan 430015，China

3.Meternal and Child Health Care Hospital of Hubei Province，Wuhan 430070，China

Abstract：

Osteosarcoma is the most common primary malignant tumour and its treatment is mainly neoadjuvant chemotherapy combined with limb preservation surgery. Chemotherapy drugs have serious adverse effects and hepatotoxicity and nephrotoxicity. Under the guidance of the theory of Chinese medicine，chemotherapy drugs combined with traditional Chinese medicine can improve patients adverse symptoms and increase their survival rate. Studies have shown that Chinese medicine has the ability to promote apoptosis，enhance autophagy and inhibit the mitochondrial activity of cancer cells through various signalling pathways，as well as to sensitise chemotherapy and reduce the dose of chemotherapy，and the use of Chinese medicine and its compound formulas provides a practical solution for the treatment of osteosarcoma.

Keywords：

Osteosarcoma; Chinese Herbal Medicine; Supporting and Eliminating Evil; Radiotherapy; Signalling Pathways

骨肉瘤是較常见的骨原发性恶性肿瘤，主要由于间充质细胞或成骨祖细胞产生类骨质和未成熟骨导致，好发于青少年，它最常见于生长的长管状骨的干骺端［1］，典型症状是局部疼痛，肿胀和关节活动受限及功能障碍为主要临床表现的疾病。中医古籍文献未记载骨肉瘤病名，但依据类似症状将骨肉瘤归属中医的“骨疽”“石疽”“骨瘤”等范畴［2］。针对骨肉瘤的治疗主要有新辅助化疗联合保肢术、免疫、分子靶向治疗，虽然这些手段提高了骨肉瘤患者的生存率，但是癌细胞对化疗药物的耐药性以及引起的消化道功能紊乱严重影响了患者的后期生活质量。中医药在治疗骨肉瘤方面有较多经验，可以从多靶点、多通路、多途径干预骨肉瘤发生相关遗传分子的表达，并且可以降低骨肉瘤死亡率，减少化疗药物剂量，减轻术后并发症，这些优点使得中医药治疗骨肉瘤具有广阔应用前景［3］。

1 骨肉瘤病因病机

骨肉瘤（osteosarcoma，OS）的发病原因非常复杂，主要涉及遗传相关疾病基因组的改变、成骨细胞分化缺陷以及与细胞通路异常表达有关，表现在OS细胞替代驱动基因的突变导致遗传机制发生改变，包括 DNA 甲基化、组蛋白修饰和 ncRNA 表达，致癌元素的低甲基化；成骨细胞Trp5基因突变可能导致早期成骨，阻碍成骨细胞前体最终成熟为成熟成骨细胞。肿瘤抑制基因的异常导致细胞信号通路的表达不受控制，PI3K/Akt 通路是OS中最重要的致癌驱动因素之一，Hh通路在信号传导中起发挥重要作用，Wnt/β-连环蛋白信号通路在OS中显著上调，参与血管生成和免疫监视，在肿瘤发生和转移中起关键作用［4］。

中医认为骨肉瘤的发病主要由虚、劳、血、痰、毒等内外因素所致，由于脏腑虚损、正气不足、外邪入侵导致邪毒留注，因此骨肉瘤病机是正虚邪实，正虚见于肺、脾、肾三脏，邪实见寒痰瘀阻于骨并且疾病后期正气耗损过度，卫气不足进而癌毒扩散出现转移。中医将骨肉瘤分为痰瘀互结、邪毒留滞、气血两虚、脾肾亏虚等证型，早期以攻邪为主，后期以补虚为主，两者相辅相成不可分割，现本文就扶正祛邪法治疗骨肉瘤的机理进行探讨，旨在为其临床治疗提供思路［5］。

2 扶正祛邪法的治疗机理

2.1 祛邪法机理 骨肉瘤早期病灶骨质改变，伴以絮状瘤骨及层状骨膜反应，可见软组织肿块，周围可见水肿带，瘤骨呈致密象牙状，边界不清，癌细胞侵犯髓腔。此时邪居于内、机体正气尚存，以实邪为主，瘤骨导致津液不布，顽痰内伏，壅遏脉道，血行不畅，留而为瘀。最终痰浊与瘀血痹阻脉道、相互搏结致使血液处于高凝、高黏状态并在体内恶性循环，导致痰瘀互结，邪毒留滞［6］。在骨肉瘤早期中医治疗以祛邪为主，辅用活血化瘀、祛痰散结、疏通脉络药物，其一在于祛邪外出，清除病理产物，防止癌毒扩散，减少病邪对机体的进一步损害；其二在于脉道不利、痰瘀互结，水液输布、运行排泄障碍，祛邪可改善临床症状，调整三焦输布水液，恢复脏腑功能，使得阴阳调和。

2.2 扶正法机理 骨肉瘤后期病灶骨质溶解性破坏，容易出现骨髓空腔及病理性骨折，软组织肿胀明显，并且由于化疗药物及放疗射线影响，患者容易出现全血细胞、免疫力下降并导致贫血及癌细胞扩散转移。由于癌毒耗散正气，损耗脏腑之精，导致脾肾亏虚，肺气不足，气血两亏，由此机体卫气不固，进而癌毒播散。此时在治疗上以扶正为治则，辅以益气补血、健脾固肾之药。其一在于预防固护卫气，抵御外邪，提高免疫力，减少癌毒扩散范围；其二，骨肉瘤病程迁延不愈，肺气失于宣降，水液输布障碍发为水肿，补益肺气可改善后期患者水肿及呼吸功能。由于脾肾亏虚，患者体重体力明显下降，此时应健脾益肾。健脾可使水湿得化，气血生化有源，从而改善水肿、贫血症状；补肾可使肾精得固，肾精促进肾气激发生成提高机体免疫，因此骨肉瘤后期治疗以扶正固本为主。

3 常见扶正祛邪中药及方剂研究

3.1 常见中药 治疗骨肉瘤中药主要有斑蝥、蟾蜍、苦参、黄芪和茯苓等，单体中药提取物可以抑制细胞增殖、诱导细胞分化或凋亡，具有抗炎、抗氧化和抗血管生成，调节相关蛋白表达的作用。有研究［7］表明斑蝥素是由斑蝥提取而来，斑蝥素抑制蛋白磷酸酶而诱导有丝分裂停滞，通过PI3K/Akt信号通路，抑制癌细胞基质金属蛋白酶MMP-9的活力，降低迁移、侵袭及活性。蟾酥所含糖苷表现出细胞抑制和细胞毒性，诱导细胞凋亡，抑制血管生成，增加癌细胞对化疗的敏感性并调节免疫反应［8］。苦参提取物苦参碱促进自噬细胞死亡并诱导癌细胞自噬调节 PI3K/AKT 信号通路的下游凋亡因子，抑制 VEGF 的表达并下调 Wnt/β-catenin 信号通路，抑制血管生成，减少化疗引起的毒性［9］。黄芪提取物黄芪多糖已被证实可明显抑制肿瘤中 PD-L1 基因和蛋白质的表达，黄芪多糖可调节PD-L1信号通路，增强免疫细胞的抗肿瘤能力，黄芪多糖对肿瘤微环境具有多重调控作用还可以促进 T 淋巴细胞增殖并增强外周循环中 IL-2 和 IFN-γ 的释放，改善T 细胞的抗肿瘤功能［10］。茯苓可以激活免疫细胞，增加细胞因子水平，刺激凋亡相关基因表达，增强宿主免疫功能，激活免疫反应并且以剂量依赖性的方式抑制线粒体活力诱导细胞凋亡，激活 caspase 3，上调 PTEN 表达并降低 AKT 磷酸化，对骨肉瘤细胞增殖有明显的抑制作用［11］。黄芩中提取的黄酮类化合物，通过 IL-6/STAT3 信号通路抑制炎症微环境诱导的EMT，并以剂量依赖的方式抑制 Runx2 的磷酸化。其中还有一些研究较多的对骨肉瘤有治疗作用的中药，虫草素是从冬虫夏草中分离出来的一种核苷，其作用机制与抑制S期和G2/M期并诱导细胞凋亡有关；丹参酮IIA是一种具有良好药效提取物的菲醌，可通过激活JNK-Mff信号通路引起线粒体分裂，诱导细胞凋亡，这三种中药单体提取物主要是抑制癌细胞的增殖、侵袭和迁移。

3.2 常见方剂 治疗骨肉瘤常用方剂可见黄芩汤、中药清毒颗粒、复方苦参注射液、芪术汤等。黄芩汤提高化合物的抗肿瘤活性，降低对正常组织的毒性，同时促进肿瘤微环境内的细胞死亡。中药清毒颗粒含有芦丁、橙皮苷、槲皮素、柴胡皂苷等有效成分，该方可抑制癌细胞的迁移和小管形成，下调基因和蛋白质的表达，促进NFATc3 的核转位率，整体抑制肿瘤生长，抑制VEGF释放，降低VEGF、VEGFR2和NFATc3蛋白表达。复方苦参注射液可以阻断F-肌动蛋白的聚合，延缓丝状伪足的形成，抑制片状伪足的扩张，改变细胞骨架蛋白，从而抑制癌细胞的迁移能力。芪术汤提取物通过多种功能抑制肝细胞癌，包括通过 NF-κB 信号通路在体内和体外抑制 EMT、诱导细胞周期停滞和诱导细胞凋亡［12］。

随着西医学对骨肿瘤发病机制的研究不断深入，目前骨肉瘤西医治疗的主要手段是采用新辅助化疗、手术，然后是术后辅助化疗。但是化疗所用顺铂、多柔比星、异磷酰胺、依托泊苷等药物不可避免有肝、肾毒性及骨髓抑制等严重副作用。在临床化疗的同时，采用中药治疗可以起到很明显的治疗效果，中医药可增强对化疗药物的敏感性，增强抑癌作用，改善抑癌疲劳和骨髓抑制等不良反应，因此需要将化疗药物与中药或衍生成分相结合来研究更好的骨肉瘤治疗方案［13］。

4 小结

中医药在治疗骨肉瘤方面具有独特优势，运用扶正祛邪理论更能发挥中医药治疗骨肉瘤的魅力，从而达到带瘤生存的狀态。中医药结合局部治疗可减少围手术期并发症，促进免疫功能恢复，减少复发转移，改善远期预后，提高患者的生活质量。目前中医药与靶向药物或免疫治疗联合应用的研究较多，主要集中在提高疗效、逆转耐药、减少不良反应等方面。因此开发低毒、高选择性的新型天然药物具有重要的临床意义［14］。网络药理学方法可研究中药与疾病之间多靶点、多通路的作用，可以预测中药治疗骨肉瘤的潜在作用机制［15］，以期为研制新型抗癌药物提供研究思路，为临床实践的进一步发展优化联合治疗策略。

参考文献

［1］BISHOP M W，JANEWAY K A，GORLICK R.Future directions in the treatment of osteosarcoma［J］.Current opinion in pediatrics，2016，28（1）： 26-34.

［2］夏祥柱，于冬冬，李鑫.中医药治疗骨肉瘤的研究进展［J］.云南中医中药杂志，2021，42（11）：83-87.

［3］CERSOSIMO F，LONARDI S，BERNARDINI G，et al.Tumor-associated macrophages in osteosarcoma： from mechanisms to therapy［J］.International journal of molecular sciences，2020，21（15）： 5207.

［4］LIN Y H，JEWELL B E，GINGOLD J，et al.Osteosarcoma： molecular pathogenesis and iPSC modeling［J］.Trends in molecular medicine，2017，23（8）： 737-755.

［5］周楠楠，方斌，易春智，等.中医药治疗骨肉瘤的研究进展［J］.中医肿瘤学杂志，2021，3（1）：76-81.

［6］任雪雷，李建保，田金娜.基于“肾阳虚-痰气交阻-痰瘀互结”探析哮喘的病机［J］.中医药导报，2022，28（1）：168-171.

［7］REN Y，KINGHORN A D.Antitumor potential of the protein phosphatase inhibitor，cantharidin，and selected derivatives［J］.Bioorganic & Medicinal Chemistry，2021（32）： 116012.

［8］CHENG C，WANG J，CHEN J，et al.New therapeutic aspects of steroidal cardiac glycosides： the anticancer properties of Huachansu and its main active constituent Bufalin［J］.Cancer Cell International，2019，19（1）： 1-27.

［9］CAO X，HE Q.Anti-tumor activities of bioactive phytochemicals in Sophora flavescens for breast cancer［J］.Cancer management and research，2020（12）：1457-1467.

［10］KONG F，CHEN T，LI X，et al.The Current Application and Future Prospects of Astragalus Polysaccharide Combined With Cancer Immunotherapy： A Review［J］.Frontiers in Pharmacology，2021：12.

［11］LI X，HE Y，ZENG P，et al.Molecular basis for Poria cocos mushroom polysaccharide used as an antitumour drug in China［J］.Journal of Cellular and Molecular Medicine，2019，23（1）： 4-20.

［12］WANG K，CHEN Q，SHAO Y，et al.Anticancer activities of TCM and their active components against tumor metastasis［J］.Biomedicine & Pharmacotherapy，2021（133）： 111044.

［13］LINDSEY B A，MARKEL J E，KLEINERMAN E S.Osteosarcoma overview［J］.Rheumatology and therapy，2017（4）：25-43.

［14］ZHANG Y，LOU Y，WANG J，et al.Research status and molecular mechanism of the traditional Chinese medicine and antitumor therapy combined strategy based on tumor microenvironment［J］.Frontiers in Immunology，2021：3535.

［15］吳冰心，周大标，肖瑞，等.网络药理学方法研究三消饮干预糖尿病的机制［J］.今日药学，2021，31（6）：422-428.

（收稿日期：2022-07-31 编辑：刘 斌）