朱氏调经促孕方加减治疗卵巢储备功能下降的临床观察

孔珏莹 万怡婷 陈静 张敏 宋艳华 谷灿灿

摘要：目的 观察朱氏调经促孕方加减治疗卵巢储备功能下降（diminished ovarian reserve，DOR）患者的临床疗效。方法 将90例患者按照随机数字表法分为2组。对照组45例予雌二醇/雌二醇地屈孕酮片；治疗组45例予朱氏调经促孕方加减治疗。2组均连续服药3个月后统计血清卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）、血清卵泡刺激素与黄体生成素比值（FSH/LH）、雌二醇（E2）、抗缪勒管激素（AMH）水平及窦卵泡个数（AFC），并观察2组治疗前后中医证候积分改善情況，统计临床疗效。结果 治疗后2组经期、经色、经量、腰骶酸痛、小腹胀痛、头晕耳鸣、痛经、性欲减退积分及总分均有明显降低（P<0.05），且治疗组积分（除经期、性欲减退外）与对照组相比较，差异有统计学意义（P<0.05）；2组治疗后FSH、LH、FSH/LH、E2、AMH水平及AFC个数组内比较均改善（P<0.05），治疗组FSH、FSH/LH、E2与对照组治疗后比较差异有统计学意义（P<0.05）；2组总有效率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论 朱氏调经促孕方加减能够有效改善DOR患者的激素水平，促进卵巢功能的恢复，缓解临床症状，具有良好的临床疗效。

关键词：朱氏调经促孕方加减；卵巢储备功能下降；肾虚血瘀

中图分类号：R711.75 文献标志码：B 文章编号：1007-2349（2023）04-0026-05

Clinical Observation on the Treatment of Diminished Ovarian Reserve Function withZhus Modified Prescription for Regulating Menstruation and Promoting Pregnancy

KONG Jue-ying， WAN Yi-ting， CHEN Jing， ZHANG Min， SONG Yan-hua， GU Can-can

（Shanghai Hospital of Traditional Chinese Medicine Affiliated to Shanghai Universityof Traditional Chinese Medicine， Shanghai 200071， China）

【Abstract】Objective： To observe the clinical efficacy of diminished ovarian reserve （DOR） patients treated with Zhus modified prescription for regulating menstruation and promoting pregnancy. Methods： 90 patients were divided into two groups according to random number table method. 45 patients in the control group were given estradiol/didrogesterone tablets and 45 patients in the treatment group were treated with Zhus prescription for regulating menstruation and promoting pregnancy. The serum follicle stimulating hormone （FSH）， luteinizing hormone （LH）， ratio of serum follicle stimulating hormone to luteinizing hormone （FSH/LH）， estradiol （E2）， anti-Muller-tube hormone （AMH） levels and number of sinus follicles （AFC） of the two groups were collected after 3 months of continuous administration. The improvement of TCM syndrome scores before and after treatment in both groups was observed and the clinical efficacy was analyzed. Results： After treatment， the menstrual period， menstrual color， menstrual volume， lumbosacral soreness， lower abdominal distension pain， dizziness， tinnitus， dysmenorrhea， decreased libido scores and total scores of the two groups were significantly decreased （P<0.05）. In comparison of the scores of the treatment group （except menstrual period and decreased libido） with the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of FSH， LH， FSH/LH， E2， AMH and AFC in the two groups were improved （P<0.05）， and there were statistically significant differences in FSH， FSH/LH， E2 between the two groups （P<0.05）. There was no significant difference in the total effective rate between the two groups （P>0.05）. Conclusion： Zhus modified prescription for regulating menstruation and promoting pregnancy can effectively improve the hormone level of patients with DOR， promote the recovery of ovarian function， relieve clinical symptoms， and have good clinical efficacy.

【Key words】Zhus Modified Prescription for Regulating Menstruation and Promoting Pregnancy; Diminished Ovarian Reserve Function; Kidney Deficiency and Blood Stasis

卵巢储备功能（ovarian reserve）一方面指女性卵巢内卵泡的数量，一方面反映卵泡生长发育后的质量。卵巢储备功能的正常与否反映了女性的生育潜能。随着社会的发展，女性生育年龄推后，加之食品、环境等安全问题的产生，全球的不孕不育的发生率不断上升，已高达15%～20%^［1］，其中约10%不孕是因卵巢储备功能下降（diminished ovarian reserve，DOR）所引起^［2］，且有不断年轻化的趋势，影响患者的生殖健康。DOR在早期临床上的主要表现为月经量减少、周期延长。如不及时进行药物干预往往容易导致闭经，提前出现卵巢功能衰竭甚至绝经倾向^［3］，即卵巢早衰的发生^［4］。西医目前在治疗DOR上多采用人工周期疗法，治疗方案单一、副作用大且停药后易复发，使DOR成为难点热点。国医大师朱南孙教授根据女性独特的生理特点，认为本病“本虚标实”兼见“血瘀”之机，治疗应以滋养先天，调气养血为主，通过多年的经验总结，采用朱氏调经促孕方以补肾活血法治疗DOR患者。本课题组陈静医师为朱氏妇科第五代传人，将朱氏调经促孕方加减后运用于临床，取得良好的治疗效果，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入病例为2020年1月—2021年3月在上海市中医医院就诊治疗并确诊的肾虚血瘀型DOR患者，共计90例，采用随机数字表将患者随机分为治疗组45例和对照组45例。治疗组平均年龄（32.77±4.26）岁；平均病程（3.15±1.32）a。对照组平均年龄（30.66±4.49）岁；平均病程（3.45±1.42）a。2组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），基线一致，具有可比性。本研究伦理符合赫尔辛基宣言准则，并经上海中医药大学附属市中医医院伦理委员会审查批准实施。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 西医参照《实用妇科内分泌学》^［5］及博洛尼亚标准（Bolognia Criteria）^［6］拟定的DOR的诊断标准：年龄20～40岁。（1）临床表现：月经异常，包括月经稀发或经量减少，严重者可出现闭经及不孕；同时可伴有围绝经期症状，如腰膝酸软、头晕耳鸣、失眠多梦、面部潮红、烘热汗出、性情烦躁、神疲乏力、性欲减退等。（2）卵巢储备指标：10 U/L<血清卵泡刺激素（FSH）< 40 U/L，阴道超声下窦卵泡数（AFC）<5 个，抗缪勒管激素（AMH）<1.1 ng /mL，以上3 项符合任意2项即可诊断。

1.2.2 中医证候诊断标准 参照《中药新药临床研究指导原则》^［7］制定。即辨证标准为：主症：月经先后不定期，月经量逐渐减少、色暗或紫有血块，不孕；兼症：腰骶酸痛，小腹或少腹疼痛，头晕，耳鸣或耳聋，性欲减退。舌淡或黯淡，苔薄白，脉弦细。具备2项以上主症，同时具备1项以上兼症，结合舌脉即可辨证。

1.3 纳入标准 知情同意并自愿参与本研究者；符合上述DOR诊断标准；符合上述中医辨证标准；近3个月内未接受过任何药物治疗。

1.4 排除标准 不符合上述纳入病例标准者；先天性生殖器官发育异常、器质性病变导致的DOR者；多囊卵巢综合征者；伴有其他内分泌疾病者，如先天性肾上腺皮质增生、促雄激素分泌的肿瘤、高泌乳素血症、库欣综合征等；合并身体重要器官或系统严重原发性疾病者；精神性疾病患者；有卵巢手术史者；不能按疗程规定用药，或不能按时间随访，或临床资料不全影响疗效判断者。

1.5 治疗方法 对照组予雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片（Abbott Biologicals B.V.生产，进口药品注册证号H20150346，规格1片/10 mg，每盒28片，前14片含17β-雌二醇1 mg，后14 片含17β-雌二醇1 mg +地屈孕酮10 mg）治疗。于月经第5 d开始服药^［8］，每日一片，按顺序连续服用28 d，停药后注意观察月经情况，如出现月经来潮，在经期第5d再次服用雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片，如未出现月经来潮则于7 d后继续服用下一盒。连续服用3个月。

治疗组予朱氏调经促孕方加减治疗，即原方去肉苁蓉、女贞子、桑葚子、石菖蒲、石楠叶、川芎，加龟板、菟丝子、覆盆子、丹参、紫河车、红花、陈皮、知母。具体药物组成如下：龟板9 g，党参20 g，黄芪20 g，当归20 g，熟地黄15 g，巴戟天12 g，淫羊藿12 g，菟丝子12 g，覆盆子12 g，丹参30 g，紫河车粉3 g，红花6 g，陈皮6 g，知母9 g。服法：药物统一由上海中医药大学附属市中医医院中药房代煎，每日1剂，早晚分2次温服，经期停服。连续服用3个月。

1.6 觀察指标

1.6.1 卵巢储备功能指标 （1）血清内分泌激素水平：分别于患者治疗前后月经第2～5 d（闭经患者不限时间）取患者静脉血，检测卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）、抗缪勒管激素（AMH）。FSH、LH、E2采用化学发光法检测，AMH采用酶联免疫吸附法测定。（2）于月经第2～5 d，阴道超声下检测患者的两侧卵巢内直径在2～10 mm的卵泡总数，即AFC。

1.6.2 中医症状积分 观察2组治疗前后症状症候积分：包括经期、经色、经量、腰骶酸痛、小腹胀痛、头晕耳鸣、痛经、性欲减退共8项指标，每项指标按照轻、中、重记2、4、6分，所有症候积分相加为总分^［7］。

1.7 疗效标准^［6-7］痊愈：月经周期、经量、经期恢复正常，其他症状消失，积分减少≥95%、理化检查结果恢复正常；显效：月经周期、经量、经期基本恢复正常，其他症状部分消失或减轻，积分减少≥70%、FSH 水平较基线值降低超过50%，E2水平恢复正常；有效：治疗后月经周期、经量、经期较治疗前改善，其他症状治疗前减轻，积分减少≥30%、FSH 水平较基线值降低 20% ～ 50%，E2水平改善但未达正常；无效：治疗后月经周期、经量、经期无改善，积分减少<30%、实验室指标无改善。

1.8 统计学方法 采用SPSS 21.0软件进行统计学数据分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料率的比较采用χ²检验。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较 从表中数据看，治疗组显效、有效、总有效率均高于对照组；治愈、无效率低于对照组，但2组相比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.2 2组治疗前后卵巢储备功能比较 治疗前，2组患者血清FSH、LH、FSH/LH、E2、AMH水平及AFC个数比较差异，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后2组组内比较，治疗后与治疗前各值相比，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗后2组组间比较，治疗组FSH、FSH/LH、E2與对照组相比，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 2组治疗前后中医症状积分比较 治疗前，2组患者经期、经色、经量、腰骶酸痛、小腹胀痛、头晕耳鸣、痛经、性欲减退积分及总分比较差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后2组组内比较，经期、经色、经量、腰骶酸痛、小腹胀痛、头晕耳鸣、痛经、性欲减退积分及总分均有明显降低（P<0.05）；治疗后组间比较，治疗组积分（除经期、性欲减退外）与对照组相比，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

3 讨论

近年来DOR的发病率日益升高，并有年轻化趋势^［9］。其发病机制目前尚不明确，多认为可能与遗传、感染、医源性损伤、生活环境等因素^［10］相关。西医治疗DOR以激素补充、人工周期治疗为主，对于有生育要求的患者采用促排卵、辅助生殖技术，其他治疗还包括抗氧化、自身免疫治疗等。治疗的主要目的在于早期发现、早期处理，力求避免DOR发展成为卵巢早衰。但激素治疗方案相对较为单一，停药后复发率高、促排呈卵巢低反应，且副作用多，安全性上存较大的争议。

中医妇科学根据DOR的临床表现将其归属于“月经后期”、“血枯”、“经闭”等范畴。中医学认为，肾主生殖，为先天之本、天癸之源、冲任之本，是人体生长、发育和生殖的根本。“经水出诸肾”，肾在月经的产生与调节中起到重要的作用。国医大师朱南孙教授基于中医学理论，认为DOR一病属“本虚标实”之证，即以肾虚为本，“血瘀”为机，治疗当以“补肾活血”为主。并遵循“从、合、守、变”的原则，根据多年的临床治疗经验总结出朱氏调经促孕方。

本课题组陈静医师系朱氏妇科第五代传人，在其临床运用中对朱氏调经促孕方进行加减：仍重用参、芪、归、地四味气血同补、养血活血，依循原方阴中求阳之要义，温补肾阳的同时加入龟板滋养肾阴、交通任脉，沟通督任，紫河车补肾益精、益气养血，用血肉有情之品以形补形，以求达到补益精血之效。另外以覆盆子配伍菟丝子，取“五子衍宗丸”固精助孕之效，并能平补肝肾，合用知母滋肾降火、补益肾阴，不致温补太过。方中还投入丹参、红花活血通络调经，加强活血之功；佐以陈皮健脾助运化，使得全方能够滋而不腻、补而不滞，最终加强补肾活血调经的功效。

现代中药药理学研究表明^［11-12］，补肾中药对卵巢有性激素样的作用，能够调整女性H-P-O轴，改善生殖内分泌功能，提高垂体促性腺激素水平，提高卵巢对促性腺激素的敏感性，促进窦前卵泡向优势卵泡发育成熟。相关动物实验及药理研究^［13-18］提示方中所用补肾药物所含有效成分例如胎盘肽、淫羊藿苷、菟丝子黄酮等具有促进生殖器官发育、兴奋下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统、调节促性腺激素（主要是FSH、LH、E2）水平、以及抗氧化、提高免疫的作用，从而能够改善卵巢功能。党参、丹参同样含有类激素样作用的有效成分^［19-20］，红花则有一定的兴奋子宫的作用，相关研究还显示丹参红花配伍具有较好的改善血液循环及抗氧化作用^［21］。以上药理学证据说明朱氏调经促孕方加减能够从改善性激素水平、抗氧化、促循环等方面起到提高女性卵巢功能的作用。

本研究结果显示，经过3个月的治疗，2组患者血清FSH、FSH/LH、血清E2水平均得到改善（P<0.05）；通过治疗后组间对比提示，治疗组血清FSH下降、FSH/LH下降以及血清E2上升的程度更优于对照组（P<0.05），提示朱氏调经促孕方加减在短期治疗时间内较芬吗通组更有效的降低血清FSH水平、降低FSH/LH、提高E2水平，逆转卵巢储备功能，这一功效可能与方中药物成分具有调节H-P-O轴、增强下丘脑的负反馈水平、促进垂体释放雌激素的作用有关。AMH（anti-Müllerian hormone）^［23］应用于评价、预测卵巢储备功能。本研究结果显示，2组患者治疗后AMH均有上升的趋势，此结果提示朱氏调经促孕方加减对卵巢储备功能的改善与雌孕激素刺激补充有类同作用，而对比2组治疗后的AMH水平未有明显差异（P>0.05），思考此研究结果AMH预测长期整体卵巢储备功能水平，后期可增长药物干预时间，进行更客观评价。在中医症状方面，治疗组与对照组在治疗后的各中医证候积分及总分均有降低（P<0.05），且治疗组在经色、经量、腰骶酸痛、小腹胀痛、头晕耳鸣、痛经积分以及治疗后总积分均低于对照组（P<0.05），提示朱氏调经促孕方加减在改善患者肾虚血瘀中医临床症状方面疗效更为突出。

综上所述，朱氏调经促孕方加减能够通过激素样作用改善肾虚血瘀型DOR患者的卵巢储备功能，有效缓解患者临床的不适症状，促进月经周期逐渐恢复正常，其疗效是否优于西药激素治疗，还需要扩大样本量进一步研究分析。朱氏调经促孕方加减所用补肾活血法也为中医药治疗DOR提供了新的思路和方法，值得在后续的临床科研工作中展开更深入的探索。

参考文献：

［1］Qiao J，Li R.Fertility preservation：challenges andopportunities［J］.Lancet，2014，384（9950）：1246.

［2］陈学奇，葛蓓芬.卵巢储备功能下降所致不孕症的中医诊疗思路［J］.浙江中医杂志，2020，55（1）：15-16.

［3］Practice COG.Committee opinion no.618：Ovarian reserve testing［J］.ObstetGynecol，，2015，125（1）：268.

［4］王丽霞，周群艳，符敏.益肾疏肝养血方联合克龄蒙对卵巢储备功能下降患者月经量、窦卵泡数量及妊娠结局的影响［J］.中国生化药物杂志，2017，37（8）：60-61.

［5］于傳鑫，李诵弦.实用妇科内分泌学［M］.2版.上海：复旦大学出版社，2004：100.

［6］Ferra Rettia P，La Ma Rca A，Fa User BC，et al.ESHRE consensus on the definition of‘poorresponseto ovarian stimulation for in vitro fertilization：the Bologna criteria［J］.HumReprod，2011，26（7）：1616-1624.

［7］郑筱萸.中药新药临床研究指导原则［S］.北京：中国医药科技出版社，2002：238-243.

［8］刘梅云，李烨，郝婉姣.芬吗通治疗卵巢储备功能下降及卵巢早衰的临床研究［J］.生殖医学杂志，2015，24（3）：225-229.

［9］栾素娴，崔青，张玉花，等.坤泰胶囊在卵巢储备功能降低的不孕症患者中的应用［J］.中成药，2017，39（6）：1318-1320.

［10］杨青萍，黄筱金.卵巢储备功能与生育力减退影响因素的研究进展［J］.医学综述，2016，22（11）：2158-2161.

［11］张越.补肾活血方改善卵巢储备功能的临床疗效及调控线粒体SIRT3的机理研究［D］.南京：南京中医药大学，2020.

［12］庞丽娥，吴丽敏.卵巢储备功能下降的发病机制及补肾活血法治疗进展［J］.山东中医杂志，2017，36（4）：340-343.

［13］陈铭阳，胡小松，许贞，等.龟甲中具有潜在药理活性的miRNA初步筛选［J］.中国现代中药，2018，20（4）：395-401.

［14］ 吴迪.紫河车药材的质量标准研究［D］.南京：南京中医药大学，2017.

［15］杨席伟，王佳，杨毅坚.淫羊藿主要活性成分在泌尿生殖系统应用研究进展［J］.云南中医中药杂志，2020，41（3）：92-96.

［16］刘倩，田元春，宾彬，等.菟丝子黄酮对生殖系统的保护作用研究进展［J］.中医药导报，2020，26（12）：148-156.

［17］王永霞，马娜，钟兴明，等.菟丝子总黄酮对卵巢早衰大鼠卵巢功能的作用研究［J］.医学综述，2019，25（13）：2695-2699.

［18］饶鸿宇，陈滔彬，何彦，等.南药巴戟天化学成分与药理研究进展［J］.中南药学，2018，16（11）：1567-1574.

［19］唐晓静.党参炔苷和木犀草素对卵巢颗粒细胞激素分泌的影响及其作用机制［D］.北京：中央民族大学，2015.

［20］张媛，毛浩萍，樊官伟.丹参酮ⅡA药理作用研究进展［J］.天津中医药大学学报，2019，38（1）：15-19.

［21］庄煜玲，刘龙.兴奋及抑制子宫中药研究进展［J］.光明中医，2018，33（2）：293-296.

［22］陈海红，陈冰，董静怡，等.丹参红花药对配伍的提取动力学及抗氧化活性研究［J］.中华中医药学刊，2021，39（4）：70-73.

［23］邱玲，李丹丹，程歆琦.抗缪勒管激素的临床应用［J］.协和医学杂志，2017，8（2）：229-234.

（收稿日期：2022-07-06）