TACE联合靶向药物治疗肝细胞癌的研究进展

彭博　黄赞松　袁敏　文丽珍

【摘要】 肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的发病率及致死率在我国均居于前列，已经严重危害我国人民的生命健康。对于HCC的治疗方面，仅20%早期发现及诊断的HCC患者有机会接受手术切除、肝脏移植或射频消融治疗等根治性治疗，而更多的晚期HCC患者无法进行根治性治疗，只能被动选择非手术治疗。经肝动脉化疗栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）目前被公认为是HCC非手术治疗的主要方法之一，但单纯接受TACE治疗效果不佳且容易导致血管增生并肿瘤复发，分子靶向药物通过抑制血管增生从而发挥治疗作用，目前已有众多关于靶向药物治疗HCC的临床试验报道，TACE和分子靶向药物的作用呈现为互补的关系，二者的联用可改善HCC患者的预后，而如何进一步提高TACE联合靶向药物治疗效果成为亟待解决的临床问题。本文对TACE联合靶向药物治疗HCC的研究进展进行综述，为临床HCC患者的诊疗提供参考。

【关键词】 肝细胞癌 肝动脉化疗栓塞 靶向治疗 联合治疗

Research Progress of TACE Combined with Targeted Drugs in the Treatment of Hepatocellular Carcinoma/PENG Bo， HUANG Zansong， YUAN Min， WEN Lizhen. //Medical Innovation of China， 2023， 20（09）： -183

[Abstract] The incidence rate and mortality rate of hepatocellular carcinoma （HCC） are in the forefront in China， which has seriously threatened the life and health of Chinese people. However， only 20% of HCC patients early detected and diagnosed have the opportunity to receive radical treatment such as surgical resection， liver transplantation or radiofrequency ablation， while more patients with advanced HCC cannot undergo radical treatment， which can only passively choose non-surgical treatment. Transarterial chemoembolization （TACE） is currently recognized as one of the major non-surgical treatment of HCC. Nevertheless， TACE alone has a poor effect and can lead to angiogenesis and tumor recurrence. Molecular targeted drugs paly a therapeutic role by inhibiting angiogenesis. So far， there had been reported a number of clinical trials involving targeted drugs for the treatment of HCC. The combination of TACE and molecular targeted drugs shows good synergistic results. It raises new hope for improving the prognosis of patients with HCC and how to further improve the therapeutic effect of TACE when combined with targeted drugs， which has become an urgent clinical issue. This article reviews the research progress of TACE combined with targeted drugs in the treatment of HCC in order to provide references for the diagnosis and clinical treatment of HCC.

[Key words] Hepatocellular carcinoma Transarterial chemoembolization Targeted therapy Combined treatment

First-author's address： Graduate School of Youjiang Medical University for Nationalities， Baise 533000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.09.041

原发性肝癌是全球最常见的肿瘤性疾病之一，其中又以肝细胞癌（HCC）最常见，发病率高，在所有肿瘤中排第五位，死亡率高，在所有肿瘤中排第二位，同时，我国也是世界上肝细胞癌发病率最高的国家，2020年我国的新发病例占全世界新发病例数量的45%以上[1]。目前HCC已是我国人民健康一大威胁。早期HCC尚有机会采取治性诊疗手段，5年生存率可达50%～75%[2-3]。但早期HCC的症状不明显，极难明确诊断，多数患者中晚期才出現症状并在医院得到诊断，介入治疗为无手术机会中晚期HCC患者的重要治疗手段，其中以经肝动脉化疗栓塞（TACE）治疗为主要手段，在HCC的综合治疗中，具有不可替代的作用[4]，但患者单纯接受TACE治疗后易复发，造成HCC在我国总体疗效较差，单纯行TACE治疗的患者5年总体生存率不足15%[5]。近年来有多项研究表明TACE和靶向药物联用较单纯接受TACE治疗的HCC患者可达到更少的术后不良反应和更低的复发率，这使HCC患者在治疗上有了更多的选择，本文就此做一综述。

1 TACE治疗现状

TACE在1977年开始应用于HCC的治疗。在50多年后的今天，TACE已成为HCC的一线治疗方法[6]。简要概述TACE治疗，为在最接近肿瘤的部位使用化疗药物及栓塞肿瘤主要的供血血管。化疗药物经由肝动脉灌注可在病灶处达到最大浓度，从而减少药物的全身副作用。同时，栓塞剂能阻断肿瘤的血供，导致肿瘤组织缺血缺氧进而坏死。目前，TACE被公认为巴塞罗那临床HCC（BCLC）分期系统B期肝细胞癌患者的一线治疗方法[7]。TACE在抑制肿瘤生长，提高患者生存率等方面取得了较为显著的疗效。

目前已有的研究表明：TACE通过栓塞肿瘤病灶的主要供血血管从而发挥治疗效果[8]，因此其对血供丰富的HCC疗效较好，而对血供差的HCC效果差，同时TACE治疗后复发也是困扰临床的一大难题。修喆等[9]通过回顾性研究98例经TACE治疗的HCC患者临床资料，得出98例TACE治疗患者中复发63例，占64.29%。Liu等[10]研究了HCC患者TACE前后血清缺氧诱导因子1α（HIF-1α）和血管内皮生长因子（VEGF）的水平，结果显示40例接受TACE的HCC患者血液中HIF-1α和VEGF的水平明显高于对照组。且TACE治疗后第1天，血中HIF-1α和VEGF的水平均达到最高数值。TACE后1周，血中HIF-1α和VEGF的水平下降，但在数值上仍显著高于TACE治疗前。另一项研究表明，单纯TACE治疗后升高的血管生成相关分子，如HIF-1α和VEGF局部增多可刺激肿瘤重新生长，从而导致肿瘤复发[11]。同时TACE治疗本身不是根治性治疗措施，治疗后局部仍然可能有癌细胞存活，所以肿瘤容易治疗后再次发生[12]。

2 靶向药物的治疗现状

随着近年分子生物学的快速发展，分子靶向药物的出现为肿瘤内科治疗带来了全新的治疗方案。目前，分子靶向药物已成为当前肿瘤治疗的重要方法。自1997年美国食品药品监督管理局批准了第一个靶向肿瘤药物：利妥昔单抗以来，已过去25年的时间，目前已有超过100种分子靶向药物可供临床选择。靶向药物的主要机制为抑制肿瘤细胞关键信号转导通路的传导或者减少肿瘤组织的血管生成，从而达到减缓肿瘤细胞的扩增、延缓肿瘤组织增大的目的[13]。目前常用的靶向药物大部分是通过抑制血管生成，从而抑制肿瘤。血管产生是HCC的产生及发展中的关键一环[14]，与传统药物相比分子靶向药物具有更好的靶向性、更高的特异性、更低的耐药性、更好的疗效及更少的副作用等优势，目前临床常用的上靶向药物分为一线药物，如索拉非尼（Sorafenib）、仑伐替尼（Lenvatinib），二线药物，如瑞戈非尼（Regorafenib）、卡博替尼（Cabozantinib）等。参照文献[15-23]汇总常用靶向药物的起效途径、副作用及特点，见表1。

多数肿瘤靶向药物使用一段时间后会出现耐药现象，从而疗效下降，其发生机制非常复杂。目前可能的耐药机制是BRAF基因融合突变和癌细胞中ABCB1基因高表达有关，降低药物结合亲和力、加速药物的排除进而降低疗效[24]。

3 TACE联合靶向药物的突破

TACE联合靶向药物综合治疗，治疗效果比单一治疗效果更佳[25]。单纯的TACE治疗后肿瘤局部促血管生成因子增多，导致血管增生，进而肿瘤复发，所以能抑制TACE术后局部促血管生成因子生成的靶向药物能发挥良好的协同治疗作用。同时，靶向药物还可精准抑制肿瘤部位的血管生成，从而使肿瘤灭活更彻底，进一步降低肿瘤复发及转移的概率[26]，同时TACE的治疗效果也减少了靶向药物的用量，减轻了药物副作用，从而延长患者的总生存期及改善患者的预后[27]。

索拉非尼是第一个被批准用于HCC的靶向药物，它与TACE联合使用的研究也是最早开始的。2020年Kudo等[28]研究发现，索拉非尼联合TACE组的无进展生存期（25.2个月）明显高于单用TACE组的无进展生存期（13.5个月）（P=0.006），且二者的联用能延缓HCC患者病情的进展。2021年进行的一项评估TACE加索拉非尼联合疗法对不可切除HCC的疗效和安全性的Meta分析从9项研究中确定了总共3 868例患者（TACE加索拉非尼对比单用索拉非尼，1 181 vs. 2 687），结果表明，TACE联合索拉非尼联合治疗显著提高患者的总生存期，应被推荐为不可切除HCC的最佳治疗选择[29]。同年的一项荟萃分析侧重于确定TACE加索拉非尼对比单用TACE治疗的疗效和安全性，结果显示结果：与TACE治疗原发性HCC相比，TACE联合索拉非尼可改善分别提高患者的1、2、3、5年总生存率（OS），并提高疾病控制率（DCR）和客观缓解率（ORR）[30]。

TACE联合仑伐替尼的研究开始于2017年，王洪云[31]通过对比30例TACE联用仑伐替尼的患者与30例单纯接受TACE治疗的患者得到结论：联用组的临床总有效率为53.33%，显著优于TACE组的23.33%，且联用组的肿瘤标志物及浸润转移相关指标均显著低于TACE组。表明仑伐替尼联合TACE治疗中晚期HCC的临床疗效较好，且安全性值得肯定，在中晚期HCC中的应用价值较高。傅云霞等[32]通过回顾性分析了43例TACE联用仑伐替尼的患者，得出本次研究中患者的中位无进展生存期和总生存期分别达到7.0个月和15.0个月。本研究的治疗客观缓解率（ORR）达69.7%，总体DCR达88.4%，大血管侵犯的患者中位生存期达到14个月。2021年10月一项编号（NCT04127396）的随机临床试验结果显示，TACE联用仑伐替尼安全、耐受性良好，并且在门脉癌栓和大肿瘤负荷的晚期HCC患者中具有更好的疗效[33]。2022年1月23日，一项正在进行的TACE联合仑伐替尼一线治疗晚期HCC患者的临床疗效和安全性Ⅲ期LAUNCH試验（NCT03905967）的初步结果显示TACE联合仑伐替尼治疗患者的中位总生存期（OS）、无进展生存时间（PFS）、ORR、部分缓解率（PR）、疾病稳定率（SD）、疾病进展率（PD）、DCR均优于单用组。值得一提的是，联用组共有15.3%的患者因肿瘤降期而接受手术，其中2例患者达到完全缓解（CR）。单药组仅有1.8%患者接受了手术，没有患者达到完全缓解[34]。这项Ⅲ期试验的结果表明了TACE联合仑伐替尼可使晚期HCC患者达到更长的总生存期。

TACE联合阿帕替尼用于HCC治疗的研究始于2015年，到今天已有多项研究表明：TACE联合阿帕替尼对于中晚期HCC患者的长期疗效优于单独使用TACE，二者联用可以明显延长患者的PFS，并具有安全性[35-37]。2022年的一项真实世界研究表明：TACE与阿帕替尼的联用可延长患者的OS且经多变量Cox回归分析调整后，表明联合治疗独立与较长的OS相关（风险比：0.504，P=0.001）。证实二者联合可使患者受益[38]。

TACE联合阿西替尼（Axitinib）治疗HCC的研究目前仅见于美国的一项Ⅱ期临床试验（标识符NCT01352728），这项试验从2011年3月开始至2014年4月结束，期间共招募患者50例，以2年生存率为首要观察终点，观察结果表明：2年生存率为43.7%，联用阿西替尼与TACE治疗的患者OS为18.8个月，PFS为8.4个月。在可评估人群（44例患者）中，分别有40.9%（18例患者）和27.3%（12例患者）达到完全缓解和部分缓解，表明阿昔替尼对疗效有贡献作用[39]。

贝伐珠单抗联合TACE治疗HCC的研究于近两年兴起，贝伐珠单抗是临床常用的抗血管生成药，柳家荣等[40]通过将82例巨块型HCC患者分为联用组及单用TACE组，研究结论为巨块型HCC患者接受贝伐珠单抗联合TACE术治疗效果显著，可控制患者病情，降低血清AFP、CEA水平，延长了巨块型HCC患者生存时间，降低了不良反应发生率。李深基等[41]通过研究68例HCC患者分为联用组和单用TACE组，结果显示：联用组生存率及KPS评分较对照组高，说明贝伐珠单抗聯合TACE能改善患者生存质量，提高生存率。同时，两组不良反应发生率对比无明显差异。目前关于这项研究刚刚兴起，导致随访时间较短，未获得总生存时间，且缺乏大样研究，对临床的指导作用有限。

由于肝脏双重供血特殊、多数HCC患者有慢性肝炎、肝硬化背景及分子靶向药物本身的局限性，目前HCC患者TACE联合靶向药物治疗仍有许多临床问题需要进一步研究。

分子靶向药物在治疗HCC理论上与TACE治疗具有增效协同作用，抑制肿瘤血管的形成，减少术后复发是其最主要的作用，TACE联合靶向药物治疗HCC的研究成果，为已错过手术时机的HCC患者提供了更优秀的治疗手段，其中索拉非尼、仑伐替尼及阿帕替尼与TACE联用的方案国内外都已有大量试验及案例支持，属于较为成熟的联合治疗方案。阿西替尼、贝伐珠单抗与TACE的联用由于起步较晚或尚处于临床报告阶段，所以暂无充分的证据支撑其安全性及疗效，随着HCC基础研究取得新进展，分子靶向药物必将使HCC患者的治疗进入新时代，TACE与靶向药物的联合应用将为HCC患者的治疗带来更多的希望。

参考文献

[1]中国抗癌协会肝癌专业委员会.中国肿瘤整合诊治指南（CACA）-肝癌部分[J/OL].肿瘤综合治疗电子杂志，2022，8（3）：31-63.http：//www.cqvip.com/QK/71868A/202203/7107753819.html.

[2]岳衍晓，宁尚昆，刘吉兵，等.晚期原发性肝癌介入治疗与联合靶向药物治疗效果对比分析[J].中华肿瘤防治杂志，2021，28（10）：788-791.

[3]付艳龙，石文新，黄山，等.肝细胞癌3种临床分期系统预后评估和治疗指导价值的比较[J].广西医科大学学报，2018，35（12）：1706-1709.

[4]易富珍，唐惠仙，黄赞松.肝细胞癌介入治疗研究进展[J].中国医药科学，2022，12（2）：34-37，45.

[5] FORNER A，REIG M，BRUIX J.Hepatocellular carcinoma[J].Lancet，2018，391（10127）：1301-1314.

[6]中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局.原发性肝癌诊疗指南（2022年版）[J].中华消化外科杂志，2022，21（2）：143-168.

[7]安天志，高嵩，靳勇，等.中国肝细胞癌经动脉化疗 栓塞治疗临床实践指南[J/OL].中华介入放射学电子杂志，2019，7（3）：178-184.http：//www.cqvip.com/QK/71808X/201903/7100009884.html.

[8]王蕊，王洋，李威.分子靶向药物及其联合经动脉化疗栓塞术在肝细胞癌治疗中的研究进展[J].中国病毒病杂志，2017，7（6）：453-458.

[9]修喆，陈煌祥，曾文龙.肝癌术后TACE治疗患者复发的危险因素分析[J].中外医学研究，2021，19（36）：155-158.

[10] LIU K，MIN X L，PENG J，et al.The changes of HIF-1α and VEGF expression after TACE in patients with hepatocellular carcinoma[J].Clin Med Res，2016，8（4）：297-302.

[11] JIA Z Z，JIANG G M，FENG Y L.Serum HIF-1alpha and VEGF levels pre-and post-TACE in patients with primary liver cancer[J].Chin Med Sci，2011，26（3）：158-162.

[12]梁寻杰，覃小珊，黄赞松.肝癌预后影响因素研究进展[J].右江民族医学院学报，2020，42（5）：642-645.

[13] LLOVET J M，RICCI S，MAZZAFERRO V，et al.Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma[J]. N Engl J Med，2008，359（4）：378-390.

[14] LIU M，JIANG L，GUAN X Y.The genetic and epigenetic alterations in human hepatocellular carcinoma：a recent update[J].Protein Cell，2014，5（9）：673-691.

[15] BEN MOUSA A.Sorafenib in the treatment of advanced hepatocellular carcinoma[J].Saudi J Gastroenterol，2008，14（1）：40-42.

[16] MATSUKI M，HOSHI T，YAMAMOTO Y，et al.Lenvatinib inhibits angiogenesis and tumor fibroblast growth factor signaling pathways in human hepatocellular carcinoma models[J].Cancer Med，2018，7（6）：2641-2653.

[17]李树伟，王恺，侯世科.分子靶向药物在肝细胞癌治疗中的临床研究进展[J].中国肿瘤临床，2019，46（24）：1297-1300.

[18] TROJAN J，WAIDMANN O.Role of regorafenib as second-line therapy and landscape of investigational treatment options in advanced hepatocellular carcinoma[J].J Hepatocell Carcinoma，2016，3：31-36.

[19] CERRITO L，PONZIANI F R，GARCOVICH M，et al.

Regorafenib：a promising treatment for hepatocellular carcinoma[J].Expert Opin Pharmacother，2018，19（17）：1941-1948.

[20] RIMASSA L，PRESSIANI T，PERSONENI N，et al.

Regorafenib for the treatment of unresectable hepatocellular carcinoma[J].Expert Rev Anticancer Ther，2017，17（7）：567-576.

[21] XIANG Q，CHEN W，REN M，et al.Cabozantinib suppresses tumor growth and metastasis in hepatocellular carcinoma by a dual blockade of VEGFR2 and MET[J].Clin Cancer Res，2014，20（11）：2959-2970.

[22] ZHOU L，LIU X D，SUN M，et al.Targeting MET and AXL overcomes resistance to sunitinib therapy in renal cell carcinoma[J].Oncogene，2016，35（21）：2687-2697.

[23] ABOU-ALFA G K，MEYER T，CHENG A L，et al.Cabozantinib in patients with advanced and progressing hepatocellular carcinoma[J].N Engl J Med，2018，379（1）：54-63.

[24] THOMAS H，COLEY H M.Overcoming multidrug resistance in cancer： an update on the clinical strategy of inhibiting p-glycoprotein[J].Cancer Control，2003，10（2）：159-165.

[25]邢家利，金保，徐崗，等.晚期不可切除肝癌的综合治疗[J].中华普通外科杂志，2022，37（2）：108-112.

[26]王蕊，王洋，李威.分子靶向药物及其联合经动脉化疗栓塞术在肝细胞癌治疗中的研究进展[J].中国病毒病杂志，2017，7（6）：453-458.

[27]李建基，杨哲，黄赞松.原发性肝癌分子靶向治疗基础与临床研究进展[J].世界华人消化杂志，2019，27（10）：643-650.

[28] KUDO M，UESHIMA K，IKEDA M，et al. Randomised， multicentre prospective trial of transarterial chemoembolisation （TACE） plus sorafenib as compared with TACE alone in patients with hepatocellular carcinoma：TACTICS trial[J].Gut，2020，69（8）：1492-1501.

[29] CHEN A，LI S，YAO Z，et al.Adjuvant transarterial chemoembolization to sorafenib in unresectable hepatocellular carcinoma：a meta-analysis[J].J Gastroenterol Hepatol，2021，36（2）：302-310.

[30] ZHANG T，HUANG W，DONG H，et al.Trans-catheter arterial chemoembolization plus Sorafenib， an unsuccessful therapy in the treatment of hepatocellular carcinoma？ a systematic review and meta-analysis[J/OL].Medicine （Baltimore），2020，99（29）：e20962.https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32702836/.

[31]王洪云.甲磺酸侖伐替尼联合TACE治疗中晚期原发性肝癌的临床效果及安全性分析[J].中国医学创新，2020，17（31）：6-9.

[32]傅云霞，徐梓宁，黄敬君，等.DEB-TACE联合仑伐替尼治疗晚期肝细胞癌的疗效和安全性[J/OL].中华介入放射学电子杂志，2021，9（2）：127-134.http：//www.cqvip.com/QK/71808X/202102/7104690604.html.

[33] DING X，SUN W，LI W，et al.Transarterial chemoembolization plus lenvatinib versus transarterial chemoembolization plus sorafenib as first-line treatment for hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus：a prospective randomized study[J].Cancer，2021，127（20）：3782-3793.

[34] PENG Z，FAN W，ZHU B.Lenvatinib combined with transarterial chemoembolization as first-line treatment of advanced hepatocellular carcinoma：a phase 3，multicenter，randomized controlledtrial[J].J Clin Oncol，2022，3：JCO2200392.

[35] LU W，JIN X L，YANG C，et al.Comparison of efficacy between TACE combined with apatinib and TACE alone in the treatment of intermediate and advanced hepatocellular carcinoma：a single-center randomized controlled trial[J].Cancer Biol Ther，2017，18（6）：433-438.

[36] ZHU Y，FENG B，MEI L，et al.Clinical efficacy of TACE combined with Apatinib in the treatment of advanced hepatocellular carcinoma[J].J BUON，2019，24（2）：608-614.

[37] QIU Z，SHEN L，CHEN S，et al.Efficacy of Apatinib in transcatheter arterial chemoembolization （TACE） refractory intermediate and advanced-stage hepatocellular carcinoma：a propensity score matching analysis[J].Cancer Manag Res，2019，11：9321-9330.

[38] WANG H，LIU D，WANG C，et al.Transarterial chemoembolization （TACE） plus apatinib-combined therapy versus TACE alone in the treatment of intermediate to advanced hepatocellular carcinoma patients：a real-world study[J].Clin Res Hepatol Gastroenterol，2022，46（6）：101869.

[39] CHAN S L，YEO W，MO F，et al.A phase 2 study of the efficacy and biomarker on the combination of transarterial chemoembolization and axitinib in the treatment of inoperable hepatocellular carcinoma[J].Cancer，2017，123（20）：3977-3985.

[40]柳家荣，张琪.贝伐珠单抗联合肝动脉化疗栓塞术治疗巨块型肝癌患者的效果[J].河南医学研究，2021，30（32）：6025-6027.

[41]李深基，谢谦宇，许顺驰.经导管动脉灌注贝伐珠单抗联合TACE术治疗原发性肝癌的临床疗效[J].中国处方药，2021，19（9）：117-118.

（收稿日期：2022-10-14） （本文编辑：何玉勤）