益气活血药对黄芪-红花抗脑缺血的作用机制研究进展

罗斌　王文瑄　王江　苗琦　朱慧渊　董炳耀

摘要 脑缺血是一种突然起病的脑血液循环障碍性疾病，其发病率，死亡率和致残率相对较高，严重影响人类的生命健康及生命质量。脑缺血的发病机制复杂多样，主要涉及炎症反应、氧化应激和兴奋性氨基酸毒性等。中药黄芪-红花是经典的益气活血药对，具有抗炎、抗栓、抑制细胞凋亡等抗脑缺血效应，临床疗效确切。然而，黄芪、红花及其组分配伍抗脑缺血的作用机制鲜有研究。

关键词 益气活血;黄芪;红花;脑缺血;作用机制

Mechanism of Radix Astragali seu Hedysari-Flos Carthami Combination against Cerebral Ischemia：A Review

LUO Bin1，WANG Wenxuan1，WANG Jiang1，MIAO Qi1，ZHU Huiyuan1，DONG Bingyao2

（1 Shaanxi University of Chinese Medicine，Xianyang 712046，China; 2 The Second Affiliated Hospital of Xi′an Medical University，Xi′an 710068，China）

Abstract Cerebral ischemia is a condition that occurs suddenly when there isn′t enough blood flow to the brain to meet metabolic demand，with high incidence，mortality，and disability rate，threatening human life quality and even life.The pathogenesis of this disease is complex，involving inflammatory response，oxidative stress，and toxicity of excitatory amino acid.The typical qi-replenishing and blood-activating Radix Astragali seu Hedysari-Flos Carthami pair exerts anti-inflammatory，antithrombus，and apoptosis-inhibiting effects in the treatment of cerebral ischemia.However，the mechanism of the pair and their components against cerebral ischemia is rarely studied.

Keywords Invigorating qi and activating blood; Radix Astragali seu Hedysari; Flos Carthami; Cerebral ischemia; Mechanism

中圖分类号：R242文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2023.02.024

脑缺血，又称缺血性中风，是一种突然起病的脑血液循环障碍性疾病，其发病率，死亡率和致残率相对较高，严重影响人类的生命健康及生命质量［1］。脑缺血的发病机制复杂多样，主要涉及炎症反应、自由基增多、兴奋性氨基酸毒性、钙超载、细胞凋亡等［2］。近年来，益气活血方药在预防和治疗脑血管疾病方面取得了良好的疗效［3］，中药黄芪-红花作为经典的益气活血药对，具有抗炎、抗栓、抑制细胞凋亡等抗脑缺血效应［4］。然而，针对黄芪、红花及其组分配伍抗脑缺血的作用机制研究还鲜有报道，尚需深入探讨。因此，我们对近年来黄芪、红花及其组分配伍抗脑缺血的作用机制进行综述，旨在为后续开展缺血性脑病的实验及临床研究提供一定的理论依据。

1 脑缺血的病因病机

1.1 现代医学对脑缺血病因病机

脑缺血的病因病机较为复杂，其中主要涉及以下5个方面。

1.1.1 炎症反应 脑缺血发生后，血管内皮中有大量的炎症介质表达和炎症细胞浸润，这导致局部血管痉挛甚至栓塞，并加重脑组织缺血缺氧，引发脑水肿，破坏血脑屏障的结构和功能，进一步加重脑组织损伤［5］。脑缺血损伤早期，小胶质细胞和星形胶质细胞被激活，产生炎症介质如白细胞介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）、白细胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor，TNF-α）;同时，炎症介质作用于其他炎症细胞如内皮细胞、中性粒细胞和淋巴细胞等，产生更多的炎症介质，通过Toll样受体4/核因子κB、磷脂酰肌醇-3-激酶-蛋白激酶B（Phosphatidylinositol-3-kinase-protein Kinase B Pathway，PI3K/AKT）等炎症通路，诱导细胞凋亡、加重钙超载、毒性氨基酸释放、自由基产生，造成神经细胞的不可逆性损害［6］。研究表明，脑缺血可促使神经细胞中核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（Nucleotide-binding Oligomerization Domain-like Receptor Protein 3，NLRP3）炎症小体的过度表达和活化，导致其下游，IL-1β和白细胞介素-18（Interleukin-18，IL-18）等炎症介质数量增加，引发神经炎症反应［7-8］。

1.1.2 氧化应激反应 氧化应激是指机体产生的活性氧与抗氧化能力之间的平衡失调，导致过量活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）自由基堆积的状态［9］。生理状态下，机体产生的少量氧自由基能够被超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase，SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（Glutathione Peroxidase，GSH-Px）、过氧化氢酶（Catalase，CAT）等抗氧化系统清除［9］。脑缺血损伤过程中，这种氧化与抗氧化平衡失调，引发氧化应激反应。这一反应破坏细胞膜正常结构，溶解蛋白质，造成细胞不可逆性坏死，并损伤线粒体和血管内皮细胞，诱发脑血管微循环障碍，加重脑缺血损伤的程度［10］。

1.1.3 兴奋性氨基酸（Excitatory Amino Acids，EAA）毒性 EAA指的是脑组织内能够促使神经元发生兴奋的神经递质，主要包括天门冬氨酸（Asp）和谷氨酸（Glu）等［11］。中枢神经系统尤以Glu含量最高，分布最广，作用最强。生理条件下，神经元及神经胶质细胞膜上的Glu转运体在其毒性发生之前能很快清除突触释放的Glu［12］。脑缺血发作时，细胞外Glu蓄积，高浓度的Glu产生神经毒性，引发细胞膜去极化，促使Na+、Ca2+内流，造成细胞膜两侧渗透压改变，导致细胞水肿、钙超载等。这促使细胞膜的结构破坏、线粒体损伤、自由基生成、炎症介质释放，最终导致脑细胞坏死［13］。

1.1.4 线粒体损伤 线粒体是机体能量来源的重要场所，细胞在线粒体内经有氧氧化生成ATP为机体供能，其正常的结构和功能对维持细胞和组织的活动非常重要［14］。生理状态下，线粒体参与膜兴奋性，神经元传递和可塑性过程，并且在大脑的生理生化过程中（细胞信号转导、维持离子平衡和能量代谢）起关键作用［15］。脑缺血发生后，线粒体的结构被破坏，细胞膜受损，ATP酶活性受到影响，导致大量Ca2+内流而引发钙超载，进一步加重线粒体的损伤，影响能量的生成，导致恶性循环，加重脑损伤［16］。

1.1.5 细胞凋亡 细胞凋亡是细胞在内源性基因调控下的一种程序性细胞死亡，是一种基本的生物学现象［17］。生理状态下，细胞凋亡能去除异常或多余的细胞，使机体更好地适应生存环境。病理状态下，细胞凋亡对机体造成有害损伤，且脑缺血导致的神经细胞凋亡对机体损伤尤为明显［17］。缺血性神经元凋亡主要涉及2种途径：1）以线粒体为中心，由B淋巴细胞瘤-2（B Cell Lymphoma-2，Bcl-2）家族基因、含半胱氨酸的胱天蛋白酶（Caspase）家族基因参与的凋亡;2）以死亡受体为介导，由脂肪酸合酶（Fas）基因参与的凋亡［18］。脑缺血发生后，抑凋亡蛋白Bcl-2、促凋亡蛋白Bax和胱天蛋白酶（以Caspase-1、Caspase-3为主）共同参与细胞凋亡进程，导致细胞肿胀，细胞膜破裂，细胞内物质释放，发生炎症反应［19］。

1.2 中医学对脑缺血病因病机的研究 中医学将脑缺血归属于“中风”的范畴［20］，主要病机为脏腑功能失调、气机逆乱、风阳内动。中医理论将脑缺血划分为虚实两端，其中以气虚血瘀为主［21］。《医学衷中参西录》中明确记载：“若气之上升过少，又可使脑部贫血，无以养其脑髓神经，亦可至昏厥。”［22］《黄帝内经·素问·生气通天论》曰：“大怒则形气绝，而血菀于上，使人薄厥”《医林改错》云：“半身不遂，亏损元气，是其本源。”血滞而为瘀，血瘀日久，蒙蔽脑窍，发为中风［23］。因此，脑缺血的发病机制是气虚为本，血瘀为标。

2 益气活血黄芪-红花药对抗脑缺血作用机制

補阳还五汤为经典的益气活血代表方，临床疗效显著，至今仍被许多医家沿用。其中，黄芪红花亦是经典的益气活血代表药对，具有抗炎、抗栓、降低血黏度等作用，临床疗效确切。研究人员以补阳还五汤为基础，自拟益气活血方，观察脑梗死患者的血清黏附因子细胞间黏附分子3（Intercellular Adhesion Molecule1，ICAM-1）及血管细胞黏附分子1（Vascular Cellular Adhesion Molecule-1，VCAM-1）变化。结果显示：观察组血清ICAM-1及VCAM-1水平降低更明显;神经功能缺损、生命质量改善更显著［24］。此外，黄芪红花配伍可以通过调节小凹蛋白1（Caveolin-1，Cav-1）水平，促进血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）的表达，促进血管再生，改善脑萎缩［25］。

然而，针对黄芪-红花抗脑缺血的作用机制研究较少。

2.1 黄芪抗脑缺血作用机制

中药黄芪（Astragalus Membranaceus），具有升举阳气、益气固表、健脾补中等功效［26］。研究表明，黄芪能够减轻脑损伤并改善缺血后脑组织的功能，达到抗脑缺血损伤的作用。黄芪的主要化学成分是黄芪多糖、黄芪总苷、黄酮类及甾醇类物质等，其中黄芪总苷和黄芪多糖占主导作用，且黄芪总苷中活性较高的成分是黄芪甲苷［27-28］。

2.1.1 抑制炎症反应，减轻脑损伤 炎症反应是脑缺血损伤发病的重要作用机制之一［29］。以往的研究表明，经黄芪甲苷处理后的脑缺血大鼠模型，脑组织中NLRP3炎症小体活性、IL-1β和IL-18水平显著降低［30］。此外，脑缺血发生后，细胞质中的核因子κB蛋白被活化并转入细胞核内，调节一系列基因的表达，激活炎症介质IL-1、TNF-α、环氧合酶2（Cyclooxygenase2，COX-2）等。COX-2属于核因子κB通路的重要蛋白因子，能与核因子κB特异结合，促进COX-2因子的表达，参与炎症反应［31-32］。脑缺血大鼠腹腔注射黄芪多糖后能抑制核因子κB的激活，且应用核因子κB阻断剂后，COX-2的表达显著下降，炎症相关因子IL-1β、TNF-α及凋亡因子Caspase-3也均明显下降。结果表明，黄芪多糖通过核因子κB/COX-2通路抑制脑缺血大鼠炎症介质的释放，达到脑保护作用［33］。

2.1.2 抑制氧化应激和清除氧自由基 机体发生氧化应激反应时，血清中的丙二醛（Malonic Dialdehyde，MDA）、NO等含量明显增加，它能够破坏细胞正常的结构和生理功能，对机体产生一定的损害。研究发现，黄芪总皂苷可以提高缺血性脑中风大鼠脑组织的SOD、GSH-Px、CAT的活性，降低MDA含量，减轻氧化应激损伤，并且其作用效果随着黄芪总皂苷浓度的增加而增加［34］。此外，在神经元体外缺血损伤模型中，经黄芪甲苷处理后的细胞活性明显升高，MDA含量减少、SOD和GSH-Px活性升高。这表明黄芪甲苷可减轻细胞氧化应激损伤，发挥脑保护作用［35］。

2.1.3 抑制EAA毒性 Glu过度释放是脑缺血损伤的病理特征之一，而酪氨酸（Tyr）能够改善小鼠的认知功能，增强记忆力;丝氨酸（Ser）能够促进细胞增殖，合成神经递质牛磺酸，对受损脑组织具有一定的改善作用［36］。研究发现，经黄芪水提取液灌胃的小鼠脑组织中Glu含量降低，Tyr、Ser等含量增加［37］。此外，通过观察黄芪总苷对脑缺血患者脑脊液中Glu浓度变化的影响。结果显示，脑缺血后脑脊液中Glu的浓度升高，而黄芪总苷可降低脑缺血后升高的Glu浓度。这表明黄芪可以抑制EAA毒性，通过调节氨基酸代谢来维持神经递质稳态，发挥抗脑缺血损伤作用［38］。

2.1.4 抑制细胞凋亡 细胞凋亡是细胞在内源性基因调控下的一種程序性细胞死亡类型，是一种基本的生物学现象［39］。研究表明，Bcl-2可通过抑制Ca2+释放、抑制自由基、阻止促凋亡基因信号转导等抑制细胞凋亡、保护神经元;Fas-L与Fas结合可产生神经酰胺，同时诱导IL-1β转换酶基因活化，通过激活内源性核酸内切酶，使DNA断裂，引起细胞凋亡，黄芪可促进抑凋亡基因Bcl-2蛋白的表达，并下调促凋亡基因Fas-L蛋白的表达，从而降低脑缺血后神经细胞凋亡数目［40］。蛋白激酶B（Protein Kinase B，PKB/AKT）是神经细胞上的一种蛋白激酶，经PI3K作用磷酸化而激活，发挥抗细胞凋亡作用;热激蛋白70是中枢神经的抗氧化蛋白，其主要功能是：增强神经元对应激原的耐受性，保护神经元。而P53蛋白是诱导脑缺血神经元凋亡的主要因素。研究表明，黄芪多糖能够促进神经元热激蛋白70和PKB蛋白的表达、抑制P53蛋白表达，继而改善脑缺血再灌注大鼠神经功能损伤和抑制神经元凋亡［41］。

2.2 红花抗脑缺血作用机制

中药红花（Carthami Flos），具有活血通经、祛瘀止痛等功效［42］。现代药理研究表明，红花中主要含有红花醌苷、新红花苷、红花苷、红花黄色素和黄色素，而红花黄色素中含量较高的成分是羟基红花黄色素A（Hydroxysafflor Yellow A，HSYA），HSYA在抗脑缺血损伤中能够发挥很好的保护和治疗作用［43］。

2.2.1 抑制氧化应激和清除自由基 SOD的水平高低可反映细胞内抗氧化系统的状况;CAT可清除体内的过氧化氢，减轻内皮细胞的损伤;MDA的水平可反映机体细胞受自由基攻击的严重程度［44］。因此，可用SOD、CAT、MDA来反映脑缺血引起的氧化应激反应。研究发现，红花提取液可以明显降低脑缺血损伤后小鼠脑组织MDA含量，维持GSH含量和SOD活性，清除机体代谢产生的大量自由基，提升脑细胞的抗氧化能力［45］。此外，HSYA可以明显提高损伤细胞的增殖率，增强抗氧化酶的活性，通过抗氧化应激和清除自由基防治脑缺血损伤［46］。

2.2.2 抑制炎症反应 炎症反应在脑缺血损伤过程中起重要作用，其中Toll样受体4/MyD88/核因子κB信号通路是炎症反应的关键通路之一［47］。脑缺血时，Toll样受体4/MyD88/核因子κB信号通路被激活。活化的Toll样受体4通过MyD88信号通路激活核因子κB。在MyD88信号通路中，MyD88与IL-1受体相关激酶结合，激活TNF受体相关因子-6，进一步激活核因子κB，诱导细胞产生IL-1β、IL-6、TNF-α等一系列炎症介质，从而导致炎症反应的发生。研究发现，经红花苷处理后的脑缺血大鼠模型，脑组织中Toll样受体4、MyD88、核因子κB表达降低，IL-1β、IL-6、TNF-α等炎症介质的水平降低［48］。此外，红花注射液能够抑制脊髓小胶质细胞激活，通过降低实验大鼠脊髓背角p-胞外信号调节激酶活性，抑制TNF-α、IL-1β和IL-6的释放，发挥抗炎作用［49］。

2.2.3 保护线粒体 线粒体损伤是脑缺血的关键环节，细胞内钙超载是导致神经元死亡的最后通路。研究发现，红花提取物可明显降低神经行为学分值，抑制神经元坏死及星形胶质细胞恶性增殖;并可抑制缺血侧皮层区线粒体分裂融合异常，抑制线粒体分裂基因Drp1表达，促进线粒体Opa1表达，最终减轻脑缺血带来的能量代谢紊乱［50］。同时，经红花干预的脑缺血大鼠海马线粒体超微结构病变轻于模型组，线粒体膜水肿程度和游离Ca2+浓度降低，而呼吸酶活性和ATP含量明显增高［51］。

2.2.4 改善血液流变学，减轻脑损伤 脑缺血发生后，血液流变学指标异常改变，引发血小板的黏附、聚集，导致脑组织微循环发生障碍、血栓形成，进一步加重脑缺血损伤程度。研究发现，经红花黄色素治疗的急性脑梗死患者血浆全血黏度（ηb）和血浆黏度（ηp）水平均低于对照组，并且红花黄色素还能够降低神经功能缺损程度，提高患者的自理能力［52］。此外，HSYA能够舒张脑血管、降低ηp、减少血小板聚集，通过改善血液流变学、扩张脑血管来治疗缺血性脑损伤［53］。

2.2.5 减少细胞凋亡，保护内皮细胞 H2O2是机体代谢产生的一种氧自由基，血管内皮细胞受到H2O2的作用后，会引起细胞功能障碍，诱发细胞凋亡［54］。研究发现，与H2O2损伤模型组相比，HSYA药物组能显著提高细胞成活率，且呈剂量依赖性，提高细胞内SOD的活性和NO的含量，降低Bax表达，提高Bcl-2表达，降低Caspase-3和Cleaved Caspase-3的表达［46］。

2.3 黄芪-红花抗脑缺血作用机制的研究 现代药理学研究发现，黄芪与红花配伍防治脑缺血损伤具有潜在的优势，能够从抗炎、抗氧化、抑制细胞凋亡等方面发挥协同增效作用［55］。研究发现，经黄芪红花组分配伍处理后的大鼠，与其他观察组比较，细胞间隙缩小更明显，神经元死亡数目变少，脑梗死面积显著减轻。并且SOD、GSH-Px活性升高显著，TNF-α、IL-1β水平下降明显，脑组织CD31表达更多［56］。此外，针对黄芪-红花药对的化学成分和靶点信息进行检索，共筛选出36个化合物、176个成分靶点、164个脑缺血疾病靶点。这说明黄芪、红花在抗脑缺血靶点上有着相当大的重复性，相同的靶点有CASP3、TLR4、APOB和AKT1等［57］。由此说明，黄芪-红花相伍比单味使用黄芪或红花预防和治疗脑缺血疗效更佳。

基于上述结果，中医方药在预防和治疗脑缺血方面具有一定的优势：1）避免千人一方，随证加减灵活。根据患者个体的临床表现症状，选择针对性的组成药物，制定剂量，选择剂型，发挥更好的疗效;2）不良反应小、安全性高、预后良好。然而，由于传统方药配伍研究模式不足、研究方法单一，定量评价方剂配伍拮抗或协同效应较少，中医复方的作用机制研究尚需要深入挖掘。因此，课题组在后续的研究中，引入PNN神经网络模型，筛选药物最佳有效组分配伍，结合新型分子生物学技术（基因敲除技术），寻找作用靶点，明确作用机制，为中医方剂配伍规律的实验及临床研究提供新思路、新方法。

参考文献

［1］路燕.Hcy相关酶CBS及CystainC基因多态性与缺血性脑血管病的关系［D］.郑州：郑州大学，2010.

［2］郭礼，黄格朗，周凯，等.中药及其有效成分防治脑卒中缺血再灌注损伤相关机制的研究进展［J］.黑龙江中医药，2017，46（2）：69-71.

［3］王剑明，王宇刚.黄芪通络方对脑梗死恢复期气虚血瘀证患者神经功能及血流变指标的影响［J］.基层医学论坛，2020，24（29）：4249-4250.

［4］于潇，王贵阳，侯宇东，等.中药抗脑缺血再灌注损伤的作用及其机制的研究进展［J］.中草药，2021，52（5）：1471-1484.

［5］段乐，白利群，田苗苗，等.炎症反应在脑缺血中作用机制研究进展［J］.中华实用诊断与治疗杂志，2013，27（9）：837-839.

［6］王美琴，李东芳，白波，等.炎症反应在脑梗死中的研究进展［J］.中华临床医师杂志（连续型电子期刊），2019，13（12）：947-951.

［7］ISMAEL S，ZHAO L，NASOOHI S，et al.Inhibition of the NLRP3-inflammasome as a potential approach for neuroprotection after stroke［J］.Sci Rep，2018，8（1）：5971.

［8］HONG P，LI FX，GU RN，et al.Inhibition of NLRP3 Inflammasome Ameliorates Cerebral Ischemia-Reperfusion Injury in Diabetic Mice［J］.Neural Plast，2018，2018：9163521.

［9］顾良臻，李树红，王世军，等.Notch信号通路在脑缺血中作用的研究进展［J］.神经解剖学杂志，2020，36（4）：450-454.

［10］李岩，王凯华.脑缺血再灌注损伤过氧化相关机制及中医药治疗［J］.解放军医药杂志，2019，31（5）：113-116.

［11］李潇潇，卢圣锋，朱冰梅，等.兴奋性氨基酸毒性与缺血性脑中风及针刺的调整作用［J］.针刺研究，2016，41（2）：180-185.

［12］高建亮，刘振刚，孙林林，等.大鼠蛛网膜下腔出血后兴奋性氨基酸对脑微循环的影响［J］.中国现代医学杂志，2017，27（5）：28-32.

［13］吴方晖，刘艳丽，阴忆烽，等.兴奋性氨基酸对神经系统的毒性研究［A］.中国毒理学会.中国毒理学会第九次全国毒理学大会论文集［C］.太原：中国毒理学会，2019.

［14］焉传祝，王伟，纪坤乾，等.线粒体与脑疾病［J］.山东大学学报：医学版，2020，58（8）：34-41.

［15］刘庆焕，王文彤，陶遵威.线粒体功能障碍在缺血性脑损伤中的作用机制研究进展［J］.天津药学，2020，32（1）：39-43.

［16］黄雅倩，洒玉萍，李永平.线粒体自噬在高原缺氧脑损伤中的作用机制研究［J］.中国民间疗法，2020，28（3）：90-92.

［17］苏少华，武鑫，王晓辉，等.抑制神经细胞凋亡发生的研究进展［J］.医学综述，2018，24（11）：2099-2103，2109.

［18］李宁，王军.中药活性成分抗缺血性脑细胞凋亡实验研究进展［J］.中医研究，2018，31（10）：60-65.

［19］张艾嘉，王爽，王萍，等.缺血性脑卒中的病理机制研究进展及中医药防治［J］.中国实验方剂学杂志，2020，26（5）：227-240.

［20］彭俊亮，祝美珍.中医药治疗缺血性脑中风的研究概况［J］.湖南中医杂志，2019，35（6）：145-147.

［21］邓冬，周爽，叶苗青，等.中药复方治疗糖尿病合并脑梗死机制的研究进展［J］.中国实验方剂学杂志，2019，25（13）：214-223.

［22］董芳，王印光.理气祛瘀化痰法治疗缺血性脑卒中的理论探讨［J］.世界最新医学信息文摘，2017，17（93）：174-175.

［23］王文瑄，韦克克，张琛，等.益气健脾补肾法防治脑缺血再灌注损伤的机制探讨［J］.中医药学报，2020，48（2）：20-24.

［24］熊鹰，黄志.益气活血方对进展性脑梗死临床疗效及对血清黏附因子的影响［J］.光明中医，2021，36（2）：222-224.

［25］曹金一，雷露，段佳林，等.黄芪红花配伍对大鼠脑缺血后血管新生及Cav-1/VEGF信号通路的影響［J］.现代生物医学进展，2019，19（6）：1016-1019.

［26］周文静，闫宇晨，张萌，等.黄芪防治缺血性脑卒中的网络药理学研究［J］.世界中西医结合杂志，2020，15（8）：1473-1479.

［27］徐晓璐，刘梅.黄芪甲苷对脑部疾病治疗的机制研究［J］.湖北中医药大学学报，2019，21（3）：125-129.

［28］孔祥琳，吕琴，李运伦，等.黄芪甲苷对心脑血管疾病的现代药理作用研究进展［J］.中国实验方剂学杂志，2021，27（2）：218-223.

［29］马志海，张祎年.炎症反应在脑出血后继发性脑损伤中作用机制的研究进展［J］.中国临床神经外科杂志，2020，25（2）：124-126.

［30］唐标，唐文静，唐映红，等.黄芪甲苷减轻大鼠脑缺血再灌损伤并抑制NF-κB磷酸化及NLRP3炎症小体活化［J］.生理学报，2019，71（3）：424-430.

［31］ZHANG XH，XU XX，XU T.Ginsenoside Ro suppresses interleukin-1β-induced apoptosis and inflammation in rat chondrocytes by inhibiting NF-κB［J］.Chin J Nat Med，2015，13（4）：283-289.

［32］DE SIMONE V，FRANZè E，RONCHETTI G，et al.Th17-type cytokines，IL-6 and TNF-α synergistically activate STAT3 and NF-kB to promote colorectal cancer cell growth［J］.Oncogene，2015，34（27）：3493-3503.

［33］秦源，熊宇，徐寅生，等.黄芪多糖通过抑制炎症反应降低SAH大鼠的脑损伤［J］.中西医结合心血管病（连续型电子期刊），2020，8（26）：65-67.

［34］尤旭，朱小芳，胡运鹏，等.黄芪总皂苷对心衰大鼠心肌细胞凋亡和线粒体膜电位的影响［J］.基础医学与临床，2020，40（9）：1218-1223.

［35］靳晓飞，张彐宁，周晓红，等.黄芪甲苷调控自噬减轻氧糖剥夺/复氧复糖PC12细胞氧化应激损伤研究［J］.中国药理学通报，2020，36（1）：53-58.

［36］FERRARI F，GORINI A，HOYER S，et al.Glutamate metabolism in cerebral mitochondria after ischemia and post-ischemic recovery during aging：relationships with brain energy metabolism［J］.J Neurochem，2018，146（4）：416-428.

［37］邓小颖，杨旭萍，刘佩芳，等.黄芪对小鼠心脑血管系统代谢稳态的影响［J］.中国药科大学学报，2020，51（4）：494-501.

［38］杜杰.黄芪总苷和人参皂苷降低缺血性脑卒中患者脑脊液中谷氨酸、磷酸化Tau［J］.东南大学学报：医学版，2017，36（5）：828-832.

［39］苏少华，武鑫，王晓辉，等.抑制神经细胞凋亡发生的研究进展［J］.医学综述，2018，24（11）：2099-2103，2109.

［40］赵燕玲，曲友直，王宗仁.黄芪对脑缺血-再灌注后神经细胞凋亡及凋亡相关基因表达的影响［J］.中国中西医结合急救杂志，2005，12（6）：341-343.

［41］颜玲，黄德彬，刘锦红，等.黄芪多糖对脑缺血再灌注大鼠脑皮质中HSP70、PKB和P53蛋白表达的影响［J］.中国病理生理杂志，2012，28（9）：1610-1617.

［42］吴亮，康安，乐世俊，等.羟基红花黄色素A体内过程研究进展［J］.中成药，2020，42（1）：150-155.

［43］王凯，雷露，曹金一，等.中药红花和黄芪对脑缺血损伤保护作用的研究进展［J］.中国医药导报，2020，17（3）：22-25.

［44］KIM SH，LEE JY，PARK SH，et al.Plasma B-type natriuretic peptide level in patients with acute cerebral infarction according to infarction subtype and infarction volume［J］.Int J Med Sci，2013，10（1）：103-109.

［45］孫波，蔡鑫君，吴婷婷，等.红花提取液对小鼠缺血再灌注脑损伤保护作用的实验研究［J］.中国中医药科技，2018，25（2）：205-207.

［46］崔丽霞，孙丽萍，赵丕文，等.羟基红花黄色素A对氧化应激损伤血管内皮细胞的保护作用研究［J］.湖南中医药大学学报，2019，39（4）：475-479.

［47］伍振辉，孟娴，胡佳伟，等.TLR4-MyD88-NF-kB信号通路与肝炎-肝纤维化-肝癌轴相关性研究进展［J］.国际药学研究杂志，2017，44（5）：396-401.

［48］徐倩倩，钱旭东，孙凡，等.西红花苷对缺血性脑卒中后抑郁大鼠炎症反应及TLR4/MyD88/NF-κB信号通路的影响［J］.中国免疫学杂志，2021，37（2）：179-185.

［49］李锐莉，金建闻，张慧峰，等.红花注射液通过抑制脊髓小胶质细胞激活及炎性因子的释放缓解大鼠炎性痛的研究［J］.中南药学，2019，17（11）：1859-1863.

［50］张业昊，姚明江，丛伟红，等.西红花提取物对局灶型脑缺血/再灌注大鼠线粒体分裂融合的影响［J］.中国药理学通报，2018，34（6）：770-775.

［51］温彬.藏红花素预处理对缺血性脑损伤大鼠海马线粒体保护作用的研究［J］.现代中西医结合杂志，2020，29（31）：3451-3455，3464.

［52］赵超.注射用红花黄色素治疗急性脑梗死的临床效果［J］.中国当代医药，2019，26（31）：49-52.

［53］SUN Y，XU DP，QIN Z，et al.Protective cerebrovascular effects of hydroxysafflor yellow A（HSYA） on ischemic stroke［J］.Eur J Pharmacol，2018，818：604-609.

［54］SUI X，YU S，DOU L，et al.miR-291b-3p mediated ROS-induced endothelial cell dysfunction by targeting HUR［J］.Int J Mol Med，2018，42（5）：2383-2392.

［55］王鵬.黄芪加红花对脑缺血再灌注大鼠神经细胞的保护机制［D］.广州：暨南大学，2010.

［56］许航.羟基红花黄色素A与丹参素/黄芪甲苷配伍抗脑缺血再灌注损伤作用及机制研究［D］.西安：解放军空军军医大学，2018.

［57］方马一佳，万海同，潘璐佳，等.基于网络药理学研究黄芪-红花药对抗脑缺血作用机制［J］.中成药，2020，42（1）：222-226.

（2021-03-26收稿 本文编辑：张雄杰）

基金项目：国家自然科学基金项目（81503491，81874366，81630105）——基于中医方剂配伍理论的丹参与红花组分配伍抗脑缺血再灌注损伤的机制研究;基于药代学与药效学关联的丹参红花多组分（丹红注射液为例）抗脑缺血作用机制研究;基于药物代谢与生物效应关联的补阳还五汤类方与缺血性中风气虚血瘀证相关的生物学基础研究作者简介：罗斌（1995.12—），男，硕士研究生在读，研究方向：中医方剂配伍抗脑缺血损伤的作用机制研究，E-mail：867265326@qq.com通信作者：朱慧渊（1979.10—），女，博士，教授，研究方向：方剂量效关系和临床应用，E-mail：498734724@qq.com;董炳耀（1962.06—），男，本科，副主任医师，研究方向：心脑血管等相关疼痛病证的临床治疗，E-mail：3200278685@qq.com