不同剂量贝伐珠单抗联合化疗在晚期非鳞NSCLC患者中的疗效及安全性对比研究*

李静静 许金花 吴国峰 任亚俊 王 雪 张骞云

河北省沧州市中心医院 1 呼吸与危重症医学科二科 2 麻醉二科 100021

肺癌是世界范围内发病率和死亡率最高的疾病之一[1],并且近年来我国人群肺癌的发病率和死亡率均呈明显上升趋势,以非小细胞肺癌(NSCLC)类型最为常见,占比超过80%[2]。由于肺癌初始症状不典型,许多患者发现时已经是中晚期。采用标准的含铂双药化疗方案,患者5年生存率不足5%[3]。近年来许多基础及临床研究表明抗血管生成药物可以作用于肿瘤微环境,与血管内皮生长因子(VEGF)相结合,阻止VEGF引发的肿瘤血管新生,从而达到抑制肿瘤增长的作用[4]。其中贝伐珠单抗是最早应用于临床的抗血管生成药物,其联合含铂双药化疗方案用于晚期非鳞NSCLC患者中的疗效已经在多个临床研究中得到确认[5],但同样存在不可避免的副作用,因此在临床中对于贝伐珠单抗应用剂量仍有不小的争议,本文通过回顾性分析对比不同剂量贝伐珠单抗联合卡铂和培美曲塞治疗晚期非鳞NSCLC患者的疗效以及对不良反应、安全性等情况的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择我院2018年11月—2021年10月收治的92例晚期非鳞NSCLC患者,根据其不同治疗方案分为两组。低剂量组52例,男27例,女25例,年龄33～69岁,平均年龄(52.35±7.08)岁;常规剂量组40例,男22例,女18例,年龄35～74岁,平均年龄(53.62±6.98)岁。两组一般资料无统计学差异(P>0.05),具有可比性。选择标准：(1)有组织病理学或细胞学证实病理为非鳞NSCLC;(2)有可测量的病灶;(3)生存周期≥12周;(4)ECOG评分 0～2 分;(5)既往未接受过贝伐珠单抗治疗;(6)无脑转移或有脑转移但无症状者。排除标准：(1)无法配合规范治疗患者;(2)合并严重心脑血管疾病;(3)存在明显肝肾功能异常。

1.2 方法 低剂量组采用贝伐珠单抗(国药准字S20200013,信达生物制药有限公司)7.5mg/kg ,培美曲塞(国药准字 H20051288,江苏豪森药业股份有限公司)500mg/m2,卡铂(国药准字 H10920028,齐鲁制药有限公司)AUC 4～5,静脉滴注d1,每21d为1个周期。

常规剂量组采用贝伐珠单抗15mg/kg ,培美曲塞500mg/m2,卡铂(AUC 4～5,静脉滴注d1,每21d为1个周期;治疗2个周期后评估疗效,若有效继续原方案进行,6个周期后原剂量贝伐珠单抗联合培美曲塞维持治疗,直至不能耐受或病情进展。

1.3 观察指标 (1)比较两组血清CEA、CA125水平,均采用电化学发光法测定。(2)疗效评价：按照世界卫生组织(WHO) 提出的实体瘤疗效判定标准[6],分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD),客观缓解率(ORR)=CR+PR,疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD;无进展生存期(PFS)是指从治疗开始至肿瘤进展或死亡的时间。(3)不良反应按美国癌症研究所制定的常见毒性判定标准(NCI-CTC)评价, 分为0～4级。

2 结果

2.1 两组治疗前后血清CEA、CA125水平比较 治疗后两组血清CEA、CA125水平均较治疗前明显降低,差异有统计学意义(P<0.05);常规剂量组指标稍低于剂量组,但差异不明显(P>0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后血清CEA、CA125比较

2.2 两组近期疗效比较 两组间ORR、DCR对比,差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者近期疗效比较[n(%)]

2.3 两组不良反应对比 大多数患者不良反应均可耐受,其中3～4级不良反应共有9例(9.8%),其中低剂量组最常见的1～2级不良反应为白细胞减少(23.1%)和肝功能不全(23.1%),常规剂量组最常见的为白细胞减少(32.5%)和高血压(17.5%);低剂量组3级以上不良反应为白细胞减少、血小板减少、恶心,发生率分别为1.9%、3.8%、1.9%,常规剂量组为白细胞减少、高血压、血小板减少、恶心,发生率分别为2.5%、5.0%、2.5%、2.5%。常规剂量组不良反应发生率高于低剂量组(P<0.05),见表3。

表3 两组不良反应比较[n(%)]

3 讨论

肺癌是世界性公共卫生问题,随着其发病率逐年升高、死亡率居高不下的情况,肺癌患者越来越多,对社会的经济负担越来越重,因此找到肺癌最合理的治疗方法、减轻患者家庭及社会的经济负担、最大限度地延长患者的生存期成为临床面临的重要问题。

贝伐珠单抗是一种重组人源化免疫球蛋白IgG1抗体,可通过与VEGF结合从而抑制其与VEGF受体间的相互作用,从而抑制肿瘤血管的生成,切断肿瘤细胞的营养供应,阻止肿瘤生长、发展及转移等[7]。目前为止,已有多个研究证实,对于晚期非鳞NSCLC患者来说,贝伐珠单抗联合含铂双药较单纯化疗,其总生存期(OS)、中位无进展生存期(mPFS)、ORR等均有明显提高[8-9]。因此多个临床指南均推荐此联合疗法为晚期非鳞NSCLC患者的一线治疗方案[4]。有临床研究显示,在0.1～10mg/kg体内贝伐珠单抗抗体浓度随着给药剂量升高而增加[10],提高其给药剂量可提高体内药物暴露水平,从而使内皮细胞数量逐渐减少,增殖明显放缓;同时,在体内动物模型中发现,贝伐珠单抗给药剂量越高,小鼠体内肿瘤生长越缓慢,也就是说,肿瘤抑制效应同样呈现剂量依赖性。但因研究事件尚早,剂量未研究至15mg/kg。因贝伐珠单抗有毒副作用,如高血压、蛋白尿等,且费用昂贵,在临床应用中稍有受限,因此对于应用剂量高低不一。在我国回顾性研究[11]中发现,对比7.5mg/kg和15mg/kg给药,联合化疗治疗晚期非鳞NSCLC患者,其OS、mPFS无明显差异,而本文结论与其结果基本一致,并且常规剂量下,不良反应也会随之增多。

综上所述,临床中考虑到患者综合因素,可以给予贝伐珠单抗7.5mg/kg联合化疗,同样取得不错的疗效。但因本文样本量偏少,可能存在一定的偏倚,待继续大量样本证实;另外,因未统计OS,因此需继续随访后得出进一步结论。不过,值得思考的是,在同样疗效的情况下,是否可以减少剂量应用,增加安全性的同时,减轻患者的经济负担。