阿加曲班联合前列地尔治疗下肢血栓闭塞性脉管炎的临床效果

柴昊,刘安康,李骞,于朝洋,王金亮,樊崇亮,宋燕

(郑州大学第一附属医院 大血管外科,河南 郑州 450052)

血栓闭塞性脉管炎(thromboangiitis obliterans,TAO)是一种病因不明的慢性、节段性、炎症性、闭塞性周围血管疾病,通常累及中小型血管,好发于下肢,引起患肢远端缺血性改变,本病常见于年轻的男性吸烟者[1]。下肢TAO早期症状表现为患肢皮肤温度降低、麻木感、游走性血栓性静脉炎、间歇性跛行,后期可出现患肢远端动脉搏动消失、静息痛,严重缺血者患肢末端可出现缺血性溃疡或坏疽等[2]。目前下肢TAO的治疗首先是控制相关危险因素,延缓疾病进展,例如严格戒烟、防止受冷、避免外伤等,同时可与运动训练疗法相结合,有助于进一步减轻相关临床症状和体征。其次是药物治疗,主要以抗板降脂、抗凝纤溶、扩张血管、改善血液微循环药物为主。对于严重下肢缺血或者生活质量受限经内科治疗症状不改善甚至恶化的患者则进一步采取介入或者外科治疗[3]。前列地尔作为临床上常用的治疗下肢TAO的药物,其有效成分是前列腺素E1,并以脂微球为药物载体。由于脂微球的包裹,前列腺素E1不易失活,具有易分布到受损血管部位的靶向特性,从而起到扩张血管、抑制血小板聚集的作用,疗效较好[4]。下肢TAO患者会出现下肢动脉循环异常,血液流速减慢,容易导致血液处于高凝状态,而阿加曲班作为一种新型的抗凝药物,可直接与凝血酶的催化活性位点结合从而起到灭活凝血酶的作用[5]。阿加曲班与前列地尔治疗下肢TAO的作用机制不同,联合用药可起到相互增益的作用。目前阿加曲班在脑缺血性疾病的治疗上已取得进展[6-7]。本研究意在探讨阿加曲班联合前列地尔治疗下肢TAO的临床效果,为临床治疗提供更多参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象回顾性分析郑州大学第一附属医院大血管外科于2021年1月至2022年6月收治的 88例下肢TAO患者,按照治疗方式分组,对照组(42例)接受前列地尔治疗,试验组(46例)在对照组基础上联合应用阿加曲班,两组年龄、性别、发病时间、病程分期[8]比较差异无统计学意义(P>0.05),见表1。(1)纳入标准:①符合《Diagnostic criteria of Buerger’s disease》[9]相关诊断标准,即吸烟史、发病年龄<50岁、膝下动脉闭塞性病变、无吸烟以外的动脉粥样硬化危险因素;②主、髂动脉无明显狭窄;③无活动性出血性疾病;④心、脑、肺、肝、肾器官功能良好,可耐受治疗方案。(2)排除标准:①有凝血功能障碍或出血倾向;②已使用抗凝药物;③近期手术;④对临床所用药品过敏。本研究经医院医学伦理委员会审批(编号:2020-KS-HNSR191)。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 治疗方法所有患者入院后均接受抗血小板、降低血脂、控制炎症、改善循环等基础治疗,治疗期间保持戒烟戒酒、避免高盐高脂高糖饮食并进行适当运动锻炼。对照组在此基础上接受前列地尔注射液(北京泰德制药股份有限公司,国药准字H10980024),将2 mL该药品用10 mL生理盐水稀释进行静脉注射,每日1次,连续治疗14 d。治疗组在对照组基础上联合应用阿加曲班注射液(南京正大天晴制药有限公司,国药准字H20193333),将20 mL该药品加入250 mL生理盐水中进行静脉滴注,每日2次,连续治疗14 d。

1.3 观察指标

1.3.1临床疗效 参照《血栓闭塞性脉管炎的中医诊断及疗效评定标准》[10]中的相关标准,对间歇性跛行评分、疼痛评分、溃疡评分的变化进行记录及对比,见表2。以治疗后与治疗前总积分的比值大小评定疗效:临床痊愈(比值<0.3)、显效(0.3≤比值<0.6)、有效(0.6≤比值<0.9)、无效(0.9≤比值≤1)、恶化(比值>1)。总有效率为痊愈、显效、有效例数之和占总例数的百分比。

表2 间歇性跛行评分、疼痛评分、溃疡评分标准

1.3.2踝肱指数(ankle-brachial index,ABI) 采用多普勒血流探测仪对两组患者治疗前后的ABI进行测定。

1.3.3凝血功能指标 治疗前后抽取两组患者清晨空腹静脉血,测定D-二聚体(D-dimer,D-D)、纤维蛋白原(fibrinogen,Fib)水平。

1.3.4炎症因子指标 治疗前后抽取两组患者清晨空腹静脉血,采用酶联免疫吸附测定法测定肿瘤坏死因子-α(tumour necrosis factor-α,TNF-α)、白介素-6(interleukin 6,IL-6)水平。

1.3.5不良反应 记录两组患者治疗过程中出血、头晕头痛、恶心呕吐、皮肤瘙痒起疹等不良反应发生情况。

2 结果

2.1 临床疗效试验组总有效率高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),见表3。

表3 两组患者临床疗效比较

2.2 ABI治疗前两组患者ABI比较差异无统计学意义(P>0.05),治疗后两组患者ABI均较治疗前升高,且试验组高于对照组(P<0.05),见表4。

表4 两组患者治疗前后ABI比较

2.3 凝血功能指标治疗前两组患者D-D、Fib水平比较差异无统计学意义(P>0.05),两组患者治疗后D-D、Fib水平均较治疗前降低(P<0.05),且试验组低于对照组(P<0.05),见表5。

表5 治疗前后两组患者凝血功能指标比较

2.4 炎症因子指标两组患者治疗前TNF-α、IL-6水平比较差异无统计学意义(P>0.05),两组患者治疗后TNF-α、IL-6均较治疗前降低,且试验组低于对照组(P<0.05),见表6。

表6 两组患者治疗前后炎症因子指标比较

2.5 不良反应治疗期间,对照组出现出血1例,头晕头痛2例,恶心呕吐1例,皮肤瘙痒起疹1例;试验组出现出血1例,头晕头痛3例,恶心呕吐2例。试验组不良反应发生率(13.0%)高于对照组(11.9%),差异无统计学意义(χ2=0.026,P=0.872)。

3 讨论

下肢TAO病因不明,发病隐匿,病情进展缓慢,常呈周期性发作,经过较长时间病情才逐步加重,且治疗方式有限,预后较差。据相关统计分析,该病5 a截肢风险为25%,10 a截肢风险为38%,20 a截肢风险为46%,严重影响患者的生活质量,甚至威胁生命[11]。下肢TAO的处理原则主要是改善患肢的血液循环,防止病变进展,尽可能保留患肢及其运动功能,提升患者生活质量[12]。

研究发现,TAO很可能是一种动脉内膜炎,与内膜中巨噬细胞或树突状细胞的激活有关,由细胞免疫和体液免疫共同导致[13]。该疾病早期组织病理学检查提示血管壁结构完整,内有细胞血栓和炎症细胞浸润,中晚期组织病理学可见巨噬细胞和B、T淋巴细胞沿血管弹性纤维呈线性排列。下肢TAO患者血管内皮细胞被激活,炎症细胞分泌炎症因子TNF-α,可促进氧化代谢,加快脂质过氧化过程,通过中性粒细胞脱颗粒破坏血管内皮细胞结构完整性,引起功能障碍。同时TNF-α还可以促进IL-6的分泌,调节血管平滑肌细胞分化,导致壁增厚、狭窄和血流阻力增加,从而产生促炎和促血栓反应[14]。

前列地尔作为临床上常用的一种活血药物,可通过抑制血栓素的合成,从而起到扩张血管、降低外周阻力的作用[15]。此外前列地尔还可抑制血小板的聚集,促进甘油三酯的分解,刺激血管内皮细胞分泌纤溶物质从而更好地发挥药效[16]。本研究中,对照组患者治疗后ABI升高,说明其下肢动脉血液循环有了明显改善,并且能减轻炎症反应,改善血液高凝状态,临床效果良好。药物治疗虽然为下肢TAO的基本治疗措施之一,但多数患者往往需要联合用药[17]。

有研究表明下肢TAO患者凝血酶形成增加,在炎症因子刺激下血流速度减慢,血液处于高凝状态[1]。作为新型抗凝药物,阿加曲班能够可逆地与凝血酶活性位点结合,且其抗血栓作用不需要辅助因子抗凝血酶Ⅲ参与,可通过抑制凝血酶催化或诱导的反应发挥其抗凝血作用[18]。本研究中,试验组临床总有效率高于对照组,ABI高于对照组,炎症因子及凝血功能指标水平低于对照组,且两组不良反应发生情况无明显差异。表明联合应用阿加曲班能够更好地改善下肢血液循环,抗炎抗凝效果更佳,有利于促进患者康复,同时不会增加治疗中的不良反应。其原因可能与阿加曲班能够抑制血管内血栓形成,有助于前列地尔更好地作用于外周血管,同时前列地尔扩张血管又有助于阿加曲班更好发挥其抗凝作用有关,两种药物相辅相成,共同提升疗效。此外,最新研究表明阿加曲班在连续性肾脏替代治疗、肝素相关性血小板减少患者中抗凝治疗同样安全有效[19-20]。

综上所述,阿加曲班联合前列地尔治疗下肢TAO的效果较好,可以减轻患者临床症状,控制炎症反应,改善血液高凝状态,相互提高药物疗效,提高治疗总有效率,且不会增加不良反应,值得临床推广。本研究不足之处在于入组样本量较小,治疗周期较短,未来仍需扩大样本及延长治疗时间更好地验证该结论。