益气固本汤联合西药治疗小儿肺肾阳虚型支气管哮喘的疗效及其对血清MMP-9、TIMP-1、IL-6、IL-8和免疫功能的影响

牟昱丹， 郭艳辉， 李丽， 石艳红1，

（1.广州中医药大学，广东广州 510405；2.广东祈福医院，广东广州 511495；3.广州中医药大学附属广州中医医院，广东广州 510130）

小儿支气管哮喘属于儿科高发性呼吸系统疾病，临床上主要表现为呼吸困难、剧烈咳嗽、气喘等多种症状[1]。西医治疗小儿支气管哮喘常用的治疗方案包括糖皮质激素药物吸入治疗以及白三烯受体拮抗剂药物治疗，上述方案虽然能够较好地缓解患儿的病情，但难以根治患儿的疾病[2]。支气管哮喘属于中医学“哮病”“喘证”的范畴，中医认为，痰阻是支气管哮喘的主要病机，该病的出现与患儿脾、肾、肺功能失调密切相关，肺肾阳虚型属于最常见的中医证型之一，其治疗关键在于化痰燥湿、补益肺肾。益气固本汤是全国名老中医徐荣谦教授的临床经验方，是由六君子汤合四物汤以及玉屏风散加减组成，具有化痰燥湿、补益肺肾、益气固本之功效。张玲等[3]的研究发现，益气固本汤可以减轻哮喘小鼠的气道炎症反应，延缓小鼠的哮喘发作。血清基质金属蛋白酶9（MMP-9）及基质金属蛋白酶组织抑制物1（TIMP-1）在支气管哮喘患儿气道纤维化过程中发挥着重要的作用，白细胞介素6（IL-6）和白细胞介素8（IL-8）在患儿炎性反应发生发展过程中发挥着重要的作用，而免疫功能与患儿的病情轻重有着直接的关系[4]。基于此，本研究主要观察益气固本汤治疗小儿肺肾阳虚型支气管哮喘的疗效及其对MMP-9、TIMP-1、IL-6、IL-8 和免疫功能的影响，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组选取2019年1月至2020年6月在广东祈福医院就诊且明确诊断为肺肾阳虚型支气管哮喘的患儿，共124 例。按就诊先后顺序，采用随机数字表法将患儿随机分为观察组和对照组，每组各62 例。本研究经本院医学伦理委员会审核批准，且纳入研究的所有患儿家长均签署了知情同意书。

1.2 诊断标准西医诊断标准：参照中华医学会呼吸病学分会哮喘学组修订的《支气管哮喘防治指南（2016 年版）》[5]中支气管哮喘的诊断标准；中医诊断标准：参照《中医病证诊断疗效标准》[6]中肺肾阳虚型哮喘的诊断标准。

1.3 纳入标准①符合上述支气管哮喘诊断标准；②中医证型为肺肾阳虚型；③监护人同意参加本研究并签署了知情同意书的患儿。

1.4 排除标准①对本研究所用药物过敏的患儿；②存在先天性免疫缺陷的患儿；③合并有重要脏器功能严重衰竭的患儿；④监护人不愿意签署知情同意书或不配合研究的患儿。

1.5 治疗方法

1.5.1 基础治疗 2 组患儿均参照《儿童支气管哮喘防治常规（试行）》[7]，接受抗炎、平喘、止咳、吸氧、纠正水电解质平衡等基础治疗。

1.5.2 对照组 给予孟鲁司特钠片口服治疗。用法：孟鲁司特钠片（鲁南贝特制药有限公司生产，批准文号：国药准字H20083372），口服，每日1 次，每次5 mg，于睡前服用，持续用药时间为28 d。

1.5.3 观察组 在对照组的基础上加用益气固本汤治疗。方药组成：人参3 g，炙甘草、川芎、防风各4 g，茯苓、白术、白芍各8 g，当归10 g，法半夏、黄芪、陈皮、炒白术各12 g，熟地黄16 g，车前草20 g。每日1剂，常规煎取300 mL，分2次于早晚服用，每次150 mL，持续用药时间为28 d。

1.6 观察指标

1.6.1 哮喘症状积分 采用哮喘症状积分来评估患者的哮喘症状情况，哮喘症状积分分为日间哮喘症状积分及晚间哮喘症状积分，日间哮喘症状积分分值范围在0～5 分之间，夜间哮喘症状积分分值范围在0～4 分之间。分值越高，表示患儿哮喘症状越严重。

1.6.2 血清MMP-9、TIMP-1 及炎症因子测定采集2 组患儿早晨空腹肘静脉血，分离血清，采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测血清MMP-9、TIMP-1、白细胞介素6（IL-6）、白细胞介素8（IL-8）水平。观察2 组患儿治疗前后血清MMP-9、TIMP-1、IL-6、IL-8 水平的变化情况。

1.6.3 免疫功能指标测定 通过全自动生化分析仪检测2 组患儿外周血中免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白G（IgG）以及免疫球蛋白A（IgA）含量，以评估2组患儿的免疫功能。观察2组患儿治疗前后血清IgM、IgG、IgA水平的变化情况。

1.6.4 肺功能指标检测 采用肺功能测定仪检测2组患儿的用力肺活量（FVC）、第一秒用力呼气容积（FEV1），并计算FEV1/FVC 值，以评估2 组患儿的肺功能。观察2 组患儿治疗前后FVC、FEV1、FEV1/FVC等肺功能指标的变化情况。

1.6.5 安全性评价 观察2 组患儿治疗过程中的不良反应发生情况，以评价2 组治疗方案的安全性。

1.7 统计方法应用SPSS 25.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料用均数± 标准差（x±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对样本t检验；计数资料用率或构成比表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患儿脱落情况及基线资料比较在研究过程中，对照组有2例患儿因服用其他药物而中断研究，治疗组有2 例患儿未完成整个疗程的治疗，最终共有120例患儿完成全部疗程的治疗，其中观察组和对照组各60 例。对照组60 例患儿中，男36 例，女24 例；平均年龄（6.32 ± 2.58）岁。观察组60 例患儿中，男33 例，女27 例；平均年龄（6.36±2.43）岁。2 组患儿的性别、年龄等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2组患儿治疗前后哮喘症状积分比较表1结果显示：治疗前，2组患儿的日间哮喘症状积分及晚间哮喘症状积分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组患儿的日间哮喘症状积分及晚间哮喘症状积分均较治疗前明显降低（P＜0.05），且观察组对日间哮喘症状积分及晚间哮喘症状积分的降低作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

表1 2组肺肾阳虚型支气管哮喘患儿治疗前后哮喘症状积分比较Table 1 Comparison of asthma symptom scores between the two groups of children with bronchial asthma of lung-kidney yang deficiency syndrome type before and after treatment（±s，分）

表1 2组肺肾阳虚型支气管哮喘患儿治疗前后哮喘症状积分比较Table 1 Comparison of asthma symptom scores between the two groups of children with bronchial asthma of lung-kidney yang deficiency syndrome type before and after treatment（±s，分）

注：①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.01，与对照组治疗后比较

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2.3 2组患儿治疗前后血清MMP-9 及TIMP-1水平比较表2结果显示：治疗前，2组患儿血清MMP-9和TIMP-1水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组患儿血清MMP-9 水平均较治疗前降低（P＜0.05），血清TIMP-1水平均较治疗前升高（P＜0.05），且观察组对血清MMP-9水平的降低作用及对血清TIMP-1水平的升高作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

表2 2组肺肾阳虚型支气管哮喘患儿治疗前后血清基质金属蛋白酶9（MMP-9）和基质金属蛋白酶组织抑制物1（TIMP-1）水平比较Table 2 Comparison of serum MMP-9 and TIMP-1 levels between the two groups of children with bronchial asthma of lung-kidney yang deficiency syndrome type before and after treatment（±s，μg·L-1）

表2 2组肺肾阳虚型支气管哮喘患儿治疗前后血清基质金属蛋白酶9（MMP-9）和基质金属蛋白酶组织抑制物1（TIMP-1）水平比较Table 2 Comparison of serum MMP-9 and TIMP-1 levels between the two groups of children with bronchial asthma of lung-kidney yang deficiency syndrome type before and after treatment（±s，μg·L-1）

注：①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.01，与对照组治疗后比较

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2.4 2组患儿治疗前后血清炎症因子水平比较表3结果显示：治疗前，2组患儿血清IL-6、IL-8水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组患儿血清IL-6、IL-8水平均较治疗前明显降低（P＜0.05），且观察组对血清IL-6、IL-8 水平的降低作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

表3 2组肺肾阳虚型支气管哮喘患儿治疗前后血清炎症因子水平比较Table 3 Comparison of serum inflammatory factors levels between the two groups of children with bronchial asthma of lung-kidney yang deficiency syndrome type before and after treatment（±s，ng·L-1）

表3 2组肺肾阳虚型支气管哮喘患儿治疗前后血清炎症因子水平比较Table 3 Comparison of serum inflammatory factors levels between the two groups of children with bronchial asthma of lung-kidney yang deficiency syndrome type before and after treatment（±s，ng·L-1）

注：①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.01，与对照组治疗后比较

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2.5 2组患儿治疗前后血清免疫功能指标比较表4结果显示：治疗前，2 组患儿血清IgM、IgG、IgA水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组患儿血清IgM、IgG、IgA 水平均较治疗前明显升高（P＜0.05），且观察组对血清IgM、IgG、IgA水平的升高作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

表4 2组肺肾阳虚型支气管哮喘患儿治疗前后血清免疫功能指标比较Table 4 Comparison of serum immune function indices between the two groups of children with bronchial asthma of lung-kidney yang deficiency syndrome type before and after treatment（±s，g·L-1）

表4 2组肺肾阳虚型支气管哮喘患儿治疗前后血清免疫功能指标比较Table 4 Comparison of serum immune function indices between the two groups of children with bronchial asthma of lung-kidney yang deficiency syndrome type before and after treatment（±s，g·L-1）

注：①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.01，与对照组治疗后比较

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2.6 2组患儿治疗前后肺功能指标比较表5结果显示：治疗前，2组患儿的FVC、FVE1、FVE1/FVC等肺功能指标比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组患儿的FVC、FVE1、FVE1/FVC 等肺功能指标均较治疗前明显改善（P＜0.05），且观察组对FVC、FVE1、FVE1/FVC 等肺功能指标的改善作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

表5 2组肺肾阳虚型支气管哮喘患儿治疗前后肺功能指标比较Table 5 Comparison of lung function indices between the two groups of children with bronchial asthma of lung-kidney yang deficiency syndrome type before and after treatment（±s）

表5 2组肺肾阳虚型支气管哮喘患儿治疗前后肺功能指标比较Table 5 Comparison of lung function indices between the two groups of children with bronchial asthma of lung-kidney yang deficiency syndrome type before and after treatment（±s）

注：①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.01，与对照组治疗后比较

组别观察组对照组t值P值例数/例60 60 FVC/L治疗前2.28±0.17 2.26±0.16 0.664 0.508 FVE1/L治疗后73.35±1.29①②70.36±1.38①12.260 0.000治疗后2.92±0.26①②2.45±0.27①9.713 0.000治疗前1.56±0.14 1.55±0.15 0.378 0.706治疗后2.12±0.23①②1.72±0.21①9.948 0.000（FVE1/FVC）/%治疗前67.85±1.32 67.88±1.45 0.119 0.906

2.7 2组患儿不良反应情况治疗过程中，2组患儿均未发生明显不良反应，具有较高的安全性。

3 讨论

支气管哮喘作为一种常见的呼吸系统疾病，在临床中医诊疗中，肺肾阳虚型是最常见的中医证型之一，其治疗关键在于化痰燥湿、补肾健脾、益气固表[8-12]。本研究主要采用益气固本汤对肺肾阳虚型支气管哮喘患儿进行治疗，该方是由六君子汤、四物汤、玉屏风散加减组方而成。六君子汤可健脾益气、祛湿化痰；四物汤能补血活血；玉屏风散可补益脾肺、益卫固表。方中的人参、白术、黄芪益气健脾，以固后天之本；当归、白芍、熟地黄养血补血，熟地黄兼能益肾填精以补肾水而固先天之本；川芎活血化瘀兼能祛风散邪，防风疏风散邪、升发清阳，黄芪、白术、防风相配，可培土生金，健脾益肺，益卫固表；陈皮、半夏健脾燥湿化痰、降逆止咳平喘，车前草清肺止咳化痰。诸药合用，共奏化痰燥湿、益气固本的功效，能有效缓解支气管哮喘患儿的哮喘症状[9-12]。在本研究中，治疗28 d 后，观察组的日间哮喘症状积分及晚间哮喘症状积分均明显低于对照组，提示益气固本汤对支气管哮喘患儿的哮喘症状有明显的改善作用，与上述研究结论一致。

血清基质金属蛋白酶9（MMP-9）及基质金属蛋白酶组织抑制物1（TIMP-1）水平与患儿气道重塑关系密切，生理状态下肺组织中的MMP-9 呈低表达状态，在病理状态下支气管上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞和平滑肌细胞等的MMP-9 表达水平升高，可加快患儿气道纤维化的速度，而TIMP-1对MMP-9 的活性具有较强的抑制作用，对患儿气道纤维化具有阻止作用[13-14]。本研究结果显示，经治疗28 d 后，观察组血清MMP-9 水平低于对照组，血清TIMP-1水平高于对照组，表明益气固本汤能够有效提高血清TIMP-1 水平，降低血清MMP-9 水平，缓解患儿的哮喘症状。此外，有研究[15]表明白细胞介素6（IL-6）和白细胞介素8（IL-8）水平主要与机体炎性反应密切相关，IL-6 及IL-8水平升高会导致机体炎性反应程度加剧。在本研究中，观察组患儿的血清IL-6 及IL-8 水平均低于对照组，表明益气固本汤能有效减轻支气管哮喘患儿的炎性反应。现代药理学研究也表明，益气固本汤的药方组成中，炙甘草的甘草酸成分能够改善气道痉挛症状，可以对气道的高反应起到有效抑制作用[16]；熟地黄有一定的消炎的作用，可有效缓解患儿的炎性症状，降低血清炎性因子水平[17]。

免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白G（IgG）以及免疫球蛋白A（IgA）水平与患儿的体液免疫功能密切相关，研究[18-23]发现，IgM、IgG、IgA 水平上升能够有效增强患儿免疫功能，提高患儿对入侵病原体的抵抗能力。在本研究中，观察组患儿的血清IgM、IgG、IgA水平均明显高于对照组，提示益气固本汤能够有效改善支气管哮喘患儿的免疫功能状况。万春霞[24]认为，益气固本汤对支气管哮喘患儿免疫功能的改善作用可能与方中的黄芪有关；而丁贺田等[25]的研究发现，黄芪中的黄芪皂苷成分能够对支气管哮喘患儿的体液免疫及细胞免疫系统起到有效调节作用。

本研究还观察到，观察组患儿的用力肺活量（FVC）、第一秒用力呼气容积（FEV1）及FVE1/FVC等肺功能指标均高于对照组，说明益气固本汤能有效提高患儿肺功能水平，帮助患儿恢复正常呼吸状态。现代药理研究发现，方中的陈皮能够对患儿支气管起到有效扩张作用，同时还具有较好的祛痰作用[26]；另外，当归也具有解痉平喘的药效，能够对患儿气管及血管进行扩张，从而有效改善患儿的肺功能状况[27]。此外，在本研究中，2 组患儿均未出现不良反应，说明益气固本汤的用药安全性较高。

综上所述，益气固本汤能有效改善肺肾阳虚型支气管哮喘患儿的哮喘症状，其机制可能与减轻炎性反应，增强免疫功能，改善肺功能有关。但由于本研究的样本量较少，观察时间较短，且仅为单中心的临床研究，研究结论可能存在一定偏倚，故确切结论还需要进一步开展多中心、大样本的随机对照试验加以验证。