基于国外不良反应自发呈报系统的熊去氧胆酸对0～17 岁儿童不良事件的数据挖掘与分析

彭 静，李巧玲，刘林慧，李新林，彭 惠

华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院 药学部，湖北 武汉 430016

中医药首次使用熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）治疗肝脏疾病的历史可以追溯到100多年前。2004 年7 月26 日，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准Axcan 制药公司生产熊去氧胆酸片剂（500 mg）治疗原发性胆汁淤积性肝硬化。该药是目前FDA 批准的唯一用于治疗胆汁淤积的药品，新生儿特别是早产儿的应用疗效及安全性是肯定的[1]。几十年来的临床研究表明，UDCA 除具有利胆、抗凋亡、抗氧化，还具有调血脂和免疫调节等药理作用，UDCA作为儿科肝胆疾病的辅助治疗已经使用了20 多年[2-3]。2022 年12 月5 日，剑桥大学研究人员在Nature发布法尼醇X 受体（farnesoid X receptor，FXB）可通过降低血管紧张素转化酶2（angiotensinconverting enzyme 2，ACE2）活性预防和治疗新型冠状病毒感染，指出UDCA 可在病毒蛋白识别水平上从根源阻止病毒进入人体宿主细胞，从而达到对新型冠状病毒的预防和重症治疗，上述研究成果瞬间受到公众广泛关注[4]。UDCA 目前批准的适应证是胆囊胆固醇结石（必须是X 射线能穿透的结石，同时胆囊收缩功能须正常）、胆汁淤积性肝病（如原发性胆汁性肝硬化）、胆汁反流性胃炎。本研究从当前国际上具有代表性的对公众开放一定权限的药物警戒安全性自发呈报系统（spontaneous reporting system，SRS）数据库，包括WHO 全球个例安全性病理报告（VigiBase）数据库、欧洲药品管理局药物警戒（Eudra Vigilance）数据库及美国FDA 药品不良事件自发呈报系统（FAERS）数据库中挖掘UDCA在0～17 岁儿童中的安全信号，进一步评估其在儿童临床应用中存在的潜在风险，为临床安全合理用药提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 数据检索

检索 Eudra Vigilance 数据库（http://www.adrreports.eu/en/index.html）、FAERS 数据库（https://open.fda.gov ）、 VigiBase 数据库（http://www.vigiaccess.org/）中UDCA 不良反应/不良事件（adverse events，AE）报告信息，检索词为“ursodeoxycholic acid”；报告获取时间VigiBase 数据库截至2022 年12 月11 日、FAERS 数据库截至2022 年11 月4 日、Eudra Vigilance 数据库报告获取时间截至2022 年10月12 日。提取数据信息包括患者年龄（0～17 岁）、AE 累及系统及器官分布情况等。

1.2 AE 描述方法

本研究中FAERS 数据库涉及的高频AE 报告结果术语均采用MedDRA 首选语（preferred tem，PT）进行统计，而AE 累及系统及器官采用MedDRA系统器官分类（system organ class，SOC）进行整理[5-6]。为了对结果进行可视化展示，使用OriginPro 2019 软件将AE 数据绘制成热图。

1.3 AE 信号监测及统计方法

采用比例报告比值比（proportional reporting ratio，PRR）法计算UDCA 的AE 信号值[7]。PRR 及其χ2值基于比例失衡测量法四格表（表1）计算。PRR＝a/(a＋b)/[c/(c＋d)]，χ2＝∑[(O－E)2/E]，O＝a，E＝(a＋b)(a＋c)/(a＋b＋c＋d)。本研究中目标药物相关风险信号的检测阈值设定为AE 报告数（a）≥3、PRR≥2 且χ2≥4，符合上述标准时视为形成1 个AE 风险信号[8]。使用PRR 值判定目标药物与目标AE 之间的相关性，PRR 值越大，信号强度就越强，表明目标药物和目标AE 之间的统计学关联越强。数据统计分析及图表绘制采用 Microsoft Office Excel 2010 及OriginPro 2019 工具进行处理。

表1 比例失衡测量法四格表Table 1 Four grid table of proportion imbalance measurement method

2 结果

2.1 0～17 岁儿童AE 分布情况

2.1.1 各年龄段分布 共检索到UDCA AE 报告13 093 例，其中Eudra Vigilance 数据库2105 例、FAERS 数据库6191 例、VigiBase 数据库4797 例。0～17 岁儿童AE 报告占比在5.1%～11.5%。由于3个数据库年龄分段方法不一样，可将0～17 儿童分成0～2 岁、3～11 岁、12～17 岁3 个年龄段进行亚组分析，对不同数据库中相应年龄段的数据进行合并分析，结果显示Eudra Vigilance 数据库0～2 岁儿童AE 报告占比较高（4.1%），而FAERS 数据库和VigiBase 数据库则3～11 岁儿童AE 报告占比较高，分别为6.3%和1.8%，见表2。

表2 0～17 岁儿童UDCA 的AE 年龄分布情况Table 2 AE age distribution of UDCA in children aged 0—17 years

2.1.2 不同性别分布 由于数据库搜集资料来自不同地区、不同人员的上报，存在性别未知的情况，根据数据显示 0～17 岁女童 AE 报告占比在41.1%～56.5%，男童AE 报告占比在38.9%～43.6%，Eudra Vigilance 和VigiBase 数据库均显示女童稍高于男童，见表3。

表3 0～17 岁儿童UDCA 的AE 性别分布情况Table 3 AE sex distribution of UDCA in children aged 0—17 years

2.1.3 累及系统和器官分布 FAERS 数据库累及系统及器官的分布无法与VigiBase 和Eudra Vigilance 数据库同时描述，而VigiBase 和Eudra Vigilance 数据库采用了相同的AE 累及系统和器官的描述方式，数据见表4。结果显示，VigiBase数据库AE 报告数排在前10 的累及系统和器官为胃肠系统疾病，皮肤及皮下组织类疾病，全身性疾病和给药部位各种反应，神经系统疾病，各类损伤、中毒及手术并发症，各类检查，肝胆系统疾病，呼吸系统/胸及纵隔疾病，各种肌肉骨骼及结缔组织疾病，精神病类。其中胃肠系统AE 中腹泻（443，26.5%）报告最多，其次为恶心（350，21.0%）、呕吐（210，12.6%）、腹痛（181，10.8%）、消化不良（168，10.1%）、便秘（166，9.9%）。皮肤及皮下组织类AE 中瘙痒（494，39.6%）、皮疹（302，24.2%）、荨麻疹（182，14.6%）报告数居前。由于VigiBase 数据库无法实现按照年龄搜索AE 累及系统和器官，本研究仅对Eudra Vigilance数据库数据进行了热图的可视化，见图1。结果显示，0～17 岁儿童AE 报告数排在前10 的累及系统和器官为血液及淋巴系统疾病，心脏器官病症，耳及迷路类疾病，各种先天性、家族性和遗传性疾病，内分泌系统疾病，胃肠系统疾病，眼器官疾病，肝胆系统疾病，全身性疾病和给药部位各种反应，免疫系统疾病。

图1 Eudra Vigilance 数据库UDCA 的AE 累及系统和器官热图Fig. 1 Heat map of AE involved system and organ of UDCA in Eudra Vigilance database

表4 Eudra Vigilance 和VigiBase 数据库UDCA 的AE 累及系统和器官分布情况Table 4 Distribution of AE involved systems and organs of UDCA in Eudra Vigilance and VigiBase databases

2.2 AE 信号监测分析

采用PRR 法计算FAERS 数据库UDCA 对0～17 岁儿童各年龄段前30 的AE 信号值，结果显示0～2 岁儿童PRR 值排在前7 位的AE 是并指、皮肤移植物抗宿主病、婴儿期或幼儿期喂养障碍、新生儿张力减退、温度调节障碍、巨细胞病毒血症、腺病毒感染，其中并指PRR 值高达1 111.15，需引起关注。3～11 岁儿童PRR 值靠前的AE 主要集中在巨细胞病毒血症、母乳喂养期间的母体暴露、再生障碍性贫血、腺病毒感染、出血性膀胱炎、静脉闭塞性疾病、胃肠道感染、巨细胞病毒感染等，需关注再生障碍性贫血、巨细胞病毒感染。12～17 岁儿童PRR 值靠前的AE 主要集中在再生障碍性贫血、出血性膀胱炎、巨细胞病毒感染、静脉闭塞性疾病、食管炎、肝功能异常、糖尿病酮症酸中毒等，需关注再生障碍性贫血。见表5～7。

表5 基于FAERS 数据库挖掘发现的0～2 岁儿童UDCA 的AE 风险信号Table 5 AE risk signals of UDCA in children aged 0 to 2 years discovered by data mining based on FAERS database

表6 基于FAERS 数据库挖掘发现的3～11 岁儿童UDCA 的AE 风险信号Table 6 AE risk signals of UDCA in children aged 3 to 11 years discovered by data mining based on FAERS database

表7 基于FAERS 数据库挖掘发现的12～17 岁儿童UDCA 的AE 风险信号Table 7 AE risk signals of UDCA in children aged 12 to 17 years discovered by data mining based on FAERS database

3 讨论

UDCA 通过多种复杂和互补的机制作用于肝脏，包括改变胆汁酸成分、细胞保护作用、诱导胆汁酸分泌、免疫调节作用、调脂降糖和抗炎作用等[2]。

UDCA 是一种耐受性很强的药物，在治疗胆汁淤积性肝病中偶见一些不良反应，如腹泻、消化不良、瘙痒症和头痛[9]。在大多数临床试验中，腹泻是UDCA 治疗胆结石病患者中最常见的不良反应，发病率为2%～9%。不良反应的机制尚不清楚。但是，研究人员提出，细菌将UDCA 转化为鹅去氧胆酸，可能是造成其不良反应的重要原因。在原发性胆汁性肝硬化患者中，最常见的不良反应是右上腹腹痛。也有关于原发性胆汁性肝硬化患者皮肤反应的不良发应报道，最常见的皮肤病学表现是瘙痒加剧，尽管在一些试验中UDCA 的抗胆汁淤积作用被认为是改善胆汁淤积患者瘙痒的原因，但UDCA 在初始治疗阶段导致个别胆汁淤积患者瘙痒加重的病理生理机制迄今仍不清楚[10]。本研究中VigiBase 数据库数据显示，在0～17 岁儿童中，UDCA 的AE 在胃肠系统疾病和皮肤及皮下组织类疾病较多见，胃肠系统疾病中腹泻报告最多，其次为恶心、呕吐、腹痛、消化不良和便秘；皮肤及皮下组织类疾病中瘙痒、皮疹、荨麻疹报告数居前，结果和文献报道基本一致。Eudra Vigilance 数据库数据显示，在0～17岁儿童中，UDCA 的血液及淋巴系统疾病AE 报告数排在第1，而FAERS 数据库显示再生障碍性贫血、发热性中性粒细胞减少症、血小板减少症的AE信号值较大，这些AE 事件在UDCA 药品说明书中尚未提及，既往的文献报道也较少见[11]。提示在临床使用中应关注患儿血液及淋巴系统的不良反应。

已经证明UDCA 具有潜在的毒性分子特性。UDCA 会分解为有毒的石胆酸。石胆酸对肝细胞有毒，甚至与硫酸盐反应会引起肝功能衰竭。它还会导致节段性胆管损伤、肝细胞衰竭和死亡[12]。在VigiBase 和Eudra Vigilance 数据库中肝胆系统疾病AE 数量均靠前，在FAERS 数据中0～17 岁儿童的肝功能异常是1 个AE 风险信号，提示UDCA 对肝功能的损害也是值得关注的不良反应。

UDCA 尚未获准早孕时应用，因为使用UDCA对怀孕前3 个月胎儿影响的研究数据不足。UDCA也尚未获准用于哺乳期妇女，尚不清楚UDCA 是否会在哺乳期分泌到乳汁中。在UDCA 治疗期间，未在原发性胆汁性肝硬化患者的母乳中检测到UDCA[13]。研究显示，0～2 岁儿童AE 风险信号中的并指、婴儿期或幼儿期喂养障碍、新生儿张力减退、影响胎儿的母亲药物暴露，虽然无法获得原始证据，但是都存在妊娠期或脯乳期药物暴露导致的可能性，尤其是并指、婴儿期或幼儿期喂养障碍、新生儿张力减退AE 风险信号PRR 值较高，提示药物与该类AE 之间的相关性越强。妊娠期和哺乳期女性使用UDCA 时，须权衡治疗的必要性与综合益处，将对胎儿和新生儿造成的影响降至最低。

目前可用于治疗胆汁淤积的药物种类有限，且部分药物因毒副作用大而无法应用于婴儿。在治疗婴儿和儿童肝胆功能障碍方面，UDCA 已经被证明是有用的药物[14]。随着UDCA 对新型冠状病毒的预防和重症治疗研究的展开，UDCA 在临床的应用将得到新的发展，但是由于UDCA 用于儿童尚未获得FDA 批准，并且在0～17 岁儿童使用的过程中国外数据库也有不少相关的AE 数据。因此，在临床使用过程中应该特别注意相关AE 的监测，最大限度减少AE 的发生。

本研究仍存在一定的局限性：首先，由于上述3 个数据库的报告主要来源于欧美国家，因存在种族、地域等差异，故本研究分析结果不能准确反映中国患者用药后的AE 发生情况。但是在我国，普通公众只能通过《药物不良反应杂志》《中国药物警戒》等杂志以及药物警戒年报来了解我国药物警戒概况以及新的、严重的不良反应；科研机构无法直接访问数据库以进行研究[15]；急需建立对公众开放的基于中国人群的不良反应数据库，提供药物安全警戒和合理用药信息。其次，由于上述3 个数据库都是AE 自发上报系统，不可避免会出现随意性、漏报、少报、重复上报和报告不准确等现象，并且无法获得原始的报告信息，可能使研究结果产生一定的偏差。最后，PRR 法虽然灵敏度高，但所得到的AE 信号表示目标药物与目标AE 在统计学上有关联，而非生物学关联并不能证明目标药物与目标AE 有必然的因果关系[16]，其关联性还需临床研究进一步的评估加以证实。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突