中药注射剂联合化疗治疗中晚期食管癌有效性与安全性的网状Meta 分析

杨玉晴、李春晓、郭 静

1. 河南中医药大学，河南 郑州 450046

2. 河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 450000

3. 河南省中药临床应用、评价与转化工程研究中心/河南省中药临床药学中医药重点实验室，河南 郑州 450000

4. 河南中医药大学 呼吸疾病中医药防治省部共建协同创新中心，河南 郑州 450046

食管癌是临床上常见的消化道恶性肿瘤之一，是全球第7 大常见癌症[1]。因其早期症状不典型，仅部分患者可能出现进食梗噎停滞感，故未能引起足够的重视导致临床确诊时多已发展为中晚期食管癌，严重威胁到患者的生命健康[2-3]。根据中国癌症中心数据显示，2016 年中国食管癌的新发病例为25.25 万，死亡病例为19.39 万；到了2020 年新发病例上升至32.40 万例，占全球食管癌新发病例的53.70%，死亡病例也高达30.10 万例[4-5]，表明中国已经成为食管癌患病大国，如何有效降低食管癌疾病负担成为我国重大公共卫生问题之一[6]。

当前放、化疗和手术仍然是治疗食管癌的主要手段，但仅有20%～30%的食管癌患者可以在早期被发现而采用手术治疗，大多数食管癌患者被发现时已经处于中晚期阶段，癌细胞已经发生扩散或转移，不能通过手术完全清除癌细胞，化疗成为治疗中晚期食管癌的主要选择之一[7]。尽管化疗可以在一定程度上杀死癌细胞、抑制病情恶化等，但化疗的毒副作用也比较显著，患者可能会出现皮肤损害、食道出血、穿孔等严重不良反应，造成患者的依从性降低，从而影响治疗效果[8]，如何在保证疗效的同时减少化疗所引起的不良反应是临床研究亟待解决的关键问题。中医药防治肿瘤已有数千年历史，具有整体调节的优势和特色[9]。大量临床实践表明，在肿瘤防治过程中，配合使用中药注射剂可以增加临床疗效，改善患者生存期和生活质量，并且可以显著降低放化疗所引起的不良反应，具有增效减毒的作用[10-12]。目前，中药注射液辅助化疗治疗中晚期食管癌在临床上得到了广泛的应用，联合使用的中药注射剂品类也较多，而比较不同中药注射剂之间相对疗效的循证医学证据尚缺乏。因此，本研究采用网状Meta 分析，比较辅助化疗治疗中晚期食管癌的中药注射剂的临床效果，并对各中药注射剂的不良反应发生率进行总结，以期为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索

计算机检索 PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science、中国生物医学文献数据库、万方数据库、维普数据库和中国知网8 大数据库，检索时间从各数据库建库至2022 年7 月31 日。检索采用主题词与自由词相结合的方式进行，并根据各数据库特点进行调整。同时检索纳入研究的参考文献和临床试验注册网站，以补充获取相关资料。中文检索词包括食管癌、食道癌、食管肿瘤、食管恶性肿瘤、食管贲门肿、中药注射剂、随机对照研究；英文检索词包括traditional Chinese medicine injection，aidi，fufangkushen，kanglaite，xiaoaiping，esophageal neoplasm ， neoplasm ， esophageal ，esophagus neoplasm ， esophagus neoplasms ，esophagus，cancer of esophagus 等。

1.2 纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准 ①研究类型：纳入研究均为关于中药注射剂联合化疗治疗食管癌的随机对照试验（randomized controlled trials，RCTs）；②研究对象：经病理组织学或细胞学确诊为II、III、IV 期食管癌，病理细胞分型不限，无年龄、性别、种族及病因的限制；③干预措施：试验组为中药注射剂联合常规化疗；对照组为XELOX 方案（奥沙利铂＋卡培他滨）、SOX 方案（奥沙利铂＋替吉奥）、FLP 方案（亚叶酸钙＋氟尿嘧啶＋顺铂）、PF 方案（顺铂＋氟尿嘧啶）、DP 方案（多西他赛＋顺铂）、PT 方案（紫杉醇＋顺铂）、DCF 方案（多西他赛＋顺铂＋氟尿嘧啶）等常规化疗方案；④结局指标：客观缓解率（objective response rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）、生活质量（quality of life，QOL）、免疫功能（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）、白细胞计数（white blood cell count，WBC）、不良反应。

1.2.2 排除标准 ①非RCTs、综述和动物实验等研究类型；非中英文以外的文献和重复发表或会议摘要等；②患者为中晚期（II、III、IV 期）食管癌以外时期的文献；③结局指标不符的文献；④干预措施联合放疗、放化疗和其他中药等文献；⑤数据存在明显错误的文献；⑥文献数量少于2 篇的中药注射剂品种。

1.3 文献筛选与资料提取

将检索获得的文献导入EndNote X9 文献管理软件去重后，由2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第3 方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。资料提取内容包括：①纳入研究的基本信息，如研究题目、第一作者、发表期刊等；②研究对象的基线特征和干预措施；③偏倚风险评价的关键要素；④所关注的结局指标和结果测量数据。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价

由2 名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。偏倚风险评价采用Cochrane 手册5.1.0 推荐的RCT 偏倚风险评估工具。

1.5 统计分析

本研究中二分类变量采用比值比（odds ratio，OR）表示，连续型变量采用均数差（mean different，MD）表示，区间估计均采用 95%置信区间（confidence interval，CI）。采用R 软件绘制风险偏倚图，进行异质性检验；使用Stata 14.0 软件基于频率学框架进行网状Meta 分析，并使用network组命令描绘证据网络图、比较-校正漏斗图、两两比较森林图、联赛表以及累积排序概率（surface under the cumulative ranking，SUCRA）图。当闭合环存在时，需进行不一致性检验，但由于本研究中纳入各干预措施间不存在闭合环，即所有干预药物之间的两两比较均来自间接比较，因此不需要进行不一致性检验，其结果均可直接在一致性模型下进行统计分析。

1.6 登记注册

此项网状 Meta 已在 PROSPERO 平台（https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/）进行注册，注册号为CRD42022355746。

2 结果

2.1 文献检索结果

2.1.1 纳入研究的基本特征 按照预先制定的检索策略，初检共获得相关文献2559 篇，按照制定的纳排标准进行逐层筛选，最终纳入51 项研究[13-63]，均为中文文献。文献筛选流程及结果见图1。纳入的51 项RCTs 中共计3865 例患者，发表年份为1999—2021 年，均为双臂试验。涉及相关中药注射剂4 种，分别包括艾迪注射液13 项RCTs[13-25]，复方苦参注射液13 项RCTs[26-38]，康莱特注射液6 项RCTs[39-44]，消癌平注射液19 项RCTs[45-63]。纳入文献的基本特征信息见表1。

图1 文献筛选流程及结果Fig. 1 Literature screening process and results

表1 纳入文献的基本特征Table 1 Basic features of included literature

续表1

2.1.2 纳入文献方法学质量 纳入的51 篇文献中有40 篇报道了随机数字表或简单随机法，为低风险；各有2 篇文献采用就诊顺序[15,56]和住院时间[28,39]为分组方式，各有1 篇文献采用治疗方案[18]、单双号顺序[57]的错误随机方法，为高风险；有5 篇[37,41,43,48,50]未阐明随机方法，为不清楚。仅有1 篇文章明确使用盲法[56]。所有研究未报道分配隐藏和结局评价人员盲法，其偏倚风险为不清楚；所有研究数据完整，未报道脱落失访数据；纳入各研究结局报道情况与方法部分内容一致。其他偏倚主要评估基线资料信息，纳入文献基线均可比。纳入文献的方法学质量情况见图2。

图2 纳入研究各偏倚风险项目的所占百分比Fig. 2 Percentage of each bias risk item of included study

2.2 网状Meta 分析

2.2.1 中药注射剂联合常规化疗治疗中晚期食管癌对ORR 的影响

（1）证据网络图：50 项研究[13-38,40-63]共形成50个间接比较的双臂试验，各干预措施之间的网状关系见图3。结果显示，消癌平注射液联合常规治疗与单独常规治疗对比的研究数量最多且相关研究样本量最大（19 项RCTs）。比较-校正漏斗图显示，所有研究基本对称分布于中线2 侧，向中线聚集，提示发表偏倚风险可能性较小，个别研究分散于底部，可能与小样本量有关，见图4。

图3 ORR 的网状图Fig. 3 Network diagram of ORR

图4 ORR (A)、DCR (B)、QOL (C)、WBC (D) 的比较-校正漏斗图Fig. 4 Comparison-corrected funnel plot of ORR (A), DCR (B), QOL (C) and WBC (D)

（2）治疗效果：两两比较森林图可见，网状Meta分析有10 个两两比较，其中3 个比较的差异有统计学意义（P＜0.05），就中药注射剂联合常规化疗治疗中晚期食管癌的ORR 而言，常规治疗联合艾迪注射液 [OR＝1.85，95%CI (1.37，2.50)]、联合复方苦参注射液 [OR＝2.58，95%CI (1.96，3.38)]、联合消癌平注射液 [OR＝1.84，95%CI (1.48，2.29)]的疗效均优于单独常规治疗，见图5。SUCRA 概率排序图显示，中药注射剂联合常规化疗治疗中晚期食管癌改善ORR 的SUCRA 排序为复方苦参注射液（SUCRA ＝97.4%）＞艾迪注射液（SUCRA ＝58.0%）＞消癌平注射液（SUCRA＝57.3%）＞康莱特注射液（SUCRA＝36.4%），见图6。

图5 ORR 的森林图Fig. 5 Forest map of ORR

图6 ORR 的SUCRA 概率排序Fig. 6 SUCRA probability ranking of ORR

2.2.2 中药注射剂联合常规化疗治疗中晚期食管癌对DCR 的影响

（1）证据网络图：44 项研究[14-23,26-38,40-48,50-51,53-57,59-63]共形成44 个间接比较的双臂试验，各干预措施之间的网状关系见图7。结果显示，消癌平注射液联合常规治疗与单独常规治疗对比的研究数量最多且相关研究样本量最大（16 项RCTs）。比较-校正漏斗图（图4）显示，所有研究基本分布于中线2 侧，提示可能存在较小的发表偏倚，少数研究分布较分散或分散于底部，考虑可能与样本量有关。

图7 DCR 的网状图Fig. 7 Network diagram of DCR

（2）治疗效果：两两比较森林图可见，网状Meta分析有10 个两两比较，其中5 个比较的差异有统计学意义（P＜0.05），就中药注射剂联合常规化疗治疗中晚期食管癌的DCR 而言，常规治疗联合艾迪注射液 [OR＝2.55，95%CI (1.66，3.94)]、联合复方苦参注射液 [OR＝3.44，95%CI (2.43，4.86)]、联合消癌平注射液 [OR＝1.54，95%CI (1.17，2.01)]的疗效均优于单独常规治疗；复方苦参注射液联合常规治疗的疗效优于康莱特注射液联合常规治疗[OR＝0.42，95%CI (0.20，0.86)]，消癌平注射液联合常规治疗的疗效优于参芪扶正注射液联合常规治疗 [OR＝0.45，95%CI (0.29，0.69)]，见图8。SUCRA概率排序图显示，中药注射剂联合常规化疗治疗中晚期食管癌改善DCR 的SUCRA 排序为复方苦参注射液（SUCRA＝96.0%）＞艾迪注射液（SUCRA＝76.3%）＞消癌平注射液（SUCRA＝40.3%）＞康莱特注射液（SUCRA＝33.9%），见图9。

图8 DCR 的森林图Fig. 8 Forest map of DCR

图9 DCR 的SUCRA 概率排序Fig. 9 SUCRA probability ranking of DCR

2.2.3 中药注射剂联合常规化疗治疗中晚期食管癌对QOL 的影响

（1）证据网络图：18 项[19,22-25,32-34,37,42-44,47-48,50,54,57,62]研究共形成18 个间接比较的双臂试验，各干预措施之间的网状关系见图10。结果显示，消癌平注射液联合常规治疗与单独常规治疗对比的研究数量最多且相关研究样本量最大（6 项RCTs）。比较-校正漏斗图（图4）显示，所有研究在中线2 侧分布较均匀，提示存在发表偏移的可能性较小，尽管有部分研究散落底部，考虑与小样本量有关。

图10 QOL 的网状图Fig. 10 Network diagram of QOL

（2）治疗效果：两两比较森林图可见，网状Meta分析有10 个两两比较，其中4 个比较的差异有统计学意义（P＜0.05），就中药注射剂联合常规化疗改善中晚期食管癌的QOL 而言，常规治疗联合艾迪注射液 [OR＝3.10，95%CI (1.77，5.45)]、联合复方苦参注射液 [OR＝4.47，95%CI (2.08，9.60)]、联合康莱特注射液 [OR＝4.42，95%CI (2.03，9.64)]、联合消癌平注射液 [OR＝4.48，95% CI (2.93，6.84)]的疗效均优于单独常规治疗，见图11。SUCRA 概率排序图显示，中药注射剂联合常规化疗治疗中晚期食管癌改善QOL 的SUCRA 排序为消癌平注射液（SUCRA＝71.3%）＞复方苦参注射液（SUCRA＝69.9%）＞康莱特注射液（SUCRA＝68.6%）＞艾迪注射液（SUCRA＝40.1%），见图12。

图11 QOL 的森林图Fig. 11 Forest map of QOL

图12 QOL 的SUCRA 概率排序Fig. 12 SUCRA probability ranking of QOL

2.2.4 中药注射剂联合常规化疗治疗中晚期食管癌对化疗后WBC 下降的影响

（1）证据网络图：26项[14,17,19,21,23-25,28,30-33,38,41-42,46-48,50,53-55,58,61-63]研究共形成26 个间接比较的双臂试验，各干预措施之间的网状关系见图13。结果显示，消癌平注射液联合常规治疗与单独常规治疗对比的研究数量最多且相关研究样本量最大（11 项RCTs），其次是艾迪注射液（7 项RCTs）。比较-校正漏斗图（图4）显示，研究基本分布于中线2 侧，但有部分研究落在置信区间外，表明存在发表偏倚的可能。

图13 WBC 的网状图Fig. 13 Network diagram of WBC

（2）治疗效果：两两比较森林图可见，网状Meta分析有10 个两两比较，其中4 个比较的差异有统计学意义（P＜0.05），分别是常规治疗联合艾迪注射液 [OR＝0.36，95%CI (0.15，0.85)]、联合复方苦参注射液 [OR＝0.24，95%CI (0.10，0.61)]、联合康莱特注射液 [OR＝0.13，95%CI (0.03，0.47)]、联合消癌平注射液 [OR＝0.24，95%CI (0.12，0.47)]与单独常规治疗相比，可以显著降低化疗后白细胞计数下降的情况发生，见图14。SUCRA 概率排序图显示，中药注射剂联合常规化疗缓解中晚期食管癌化疗后白细胞计数下降的SUCRA 排序为康莱特注射液（SUCRA＝87.3%）＞消癌平注射液（SUCRA＝62.2%）＞复方苦参注射液（SUCRA＝61.0%）＞艾迪注射液（SUCRA＝39.3%），见图15。

图14 WBC 的森林图Fig. 14 Forest map of WBC

图15 WBC 的SUCRA 概率排序Fig. 15 SUCRA probability ranking of WBC

2.2.5 中药注射剂联合常规化疗治疗中晚期食管癌对化疗后免疫功能（CD3+、CD4+、CD8+）的影响 共有7 项研究[18,22-24,26,39,41]报道了CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+，涉及3 种中药注射液。网状Meta 分析结果显示，在改善化疗后CD4+水平方面，常规治疗联合艾迪注射液 [MD＝-10.48，95%CI (-17.15，-3.81)]、联合康莱特注射液 [MD＝-14.92，95%CI(-24.30，-5.55)]比单独常规治疗的疗效显著；在改善CD8+水平方面，艾迪注射液联合常规治疗比单纯化常规治疗的疗效显著 [MD＝5.51，95%CI (0.67，10.35)]，差异有统计学意义（P＜0.05）；此外，改善化疗后CD3+与CD4+/CD8+方面，艾迪注射液联合常规治疗的疗效优于复方苦参注射液联合常规治疗[CD3+：MD＝13.73，95%CI (2.48，24.97)；CD4+/CD8+：MD＝0.51，95%CI (0.01，1.01)]。见表2。

表2 中药注射剂联合常规治疗改善化疗后免疫功能网状分析Table 2 Network analysis of TCM injection combined with conventional treatment for improving immune function

2.2.6 中药注射剂联合常规化疗治疗中晚期食管癌的安全性分析 有33 项研究报告了不良反应[14-17,19-28,30-33,35,38,41-42,46-50,53-55,59,61-62]，网状Meta 分析结果显示，4 种中药注射剂联合常规化疗的不良反应发生情况明显低于单纯常规化疗且差异具有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 中药注射剂联合常规治疗的不良反应网状分析结果Table 3 Network analysis of adverse reactions of TCM injection combined with conventional treatment

3 讨论

食管癌属中医学“噎膈”范畴，是“风、痨、臌、膈”4 大顽症之一[64]，《诸病源候论》《脾胃论》等医学著作对其病因总结为七情、年老体衰、过热饮食、饮酒、他病转化等所致[65]，中医治疗食管癌主要以“扶正祛邪”为主要治疗原则。目前已有多项研究表明，在治疗食管癌的放疗、化疗期间辨证使用中药注射剂，不仅可以减轻以上治疗对患者的伤害，同时还能显著增强治疗效果[66-67]。而如何从种类多样的中药注射剂中有针对性地选择出适合的药物，一直是备受关注的话题。

本研究分别从近期疗效（ORR 和DCR）、QOL、WBC、免疫功能改善情况、不良反应发生6 个结局指标，综合评价了临床上治疗中晚期食管癌常用的4 种中药注射剂。结果显示，4 种中药注射剂皆能提高中晚期食管癌患者的QOL、降低不良反应的发生，但其最佳疗效也是各有侧重。如在提高ORR 和DCR 方面，复方苦参注射液效果最佳（ORR：SUCRA＝97.4%；DCR：SUCRA＝96.0%）。复方苦参注射液是治疗中晚期癌症常用的抗肿瘤中药注射剂之一，由苦参及白土苓提取精制而成，具有凉血解毒、散结止痛的作用。其近期疗效显著的原因主要体现在2 方面：一方面是复方苦参注射液通过阻滞癌细胞周期、抑制癌细胞的增殖，从而起到抗肿瘤作用[68]。其中，苦参中苦参素通过阻滞细胞周期的G2期，实现对食管癌Eca-109 细胞增殖抑制和促进凋亡，进而提高临床疗效[69]。另一方面是复方苦参注射液具有镇痛的功效，可以缓解癌痛，改善癌症患者后期的QOL。因此，复方苦参注射液通过控制肿瘤为本、缓解癌痛为标，标本兼治，从而提高临床治疗的效果[70]。且随着医学模式的改变，生活质量指标已成为肿瘤患者特别是中晚期肿瘤患者评价临床治疗效果的重要评估指标之一。本研究中，4 种中药注射剂均可以改善化疗后中晚期食管癌患者的QOL（P＜0.05），其中消癌平注射液的改善效果最佳（SUCRA＝71.3%）。消癌平注射液由通关藤提取物精制而成，具有清热解毒、散结止痛的功效。研究显示，消癌平注射液可以通过降低癌性中、重度疼痛的爆发次数来改善中晚期癌症患者的QOL[71]。其中所含的新C21甾体苷不仅可以阻断癌细胞的有丝分裂，消除癌细胞的原生动力，达到抑制肿瘤增长的目的[72]，还可以通过上调自然杀伤细胞（natural killer，NK）、巨噬细胞活性，增加机体免疫系统对肿瘤细胞的吞噬作用[73]。此外，含有的通关藤多糖、生物碱等多种有效成分，对消化道、肺部等部位的肿瘤具有高度抑制及杀伤作用，能增强机体免疫功能，并对化疗后骨髓抑制起到保护作用，减轻化疗的毒副作用，提高癌症患者的QOL[74]。1 项消癌平注射液治疗食管癌的Meta 分析显示[75]，化疗联合消癌平注射液的治疗方案在改善食欲、改善吞咽困难、减轻疼痛、提高生活质量（Karnofsky performance status，KPS）评分方面较单纯化疗方案具有明显优势（P＜0.05），可以显著改善化疗后患者的QOL，与本研究结果一致。

康莱特注射液是从薏苡仁中提取的薏苡仁油制备而来，属于临床良好的抗肿瘤制剂，对中晚期肿瘤患者具有一定的抗恶病质和止痛作用，还可以杀灭癌细胞，延缓病情发展[68]。此外，在改善WBC 下降方面康莱特注射液也具有独特优势。本研究中康莱特注射液在改善化疗后WBC 下降方面效果最为显著（SUCRA＝87.3%），与本研究结果相似的是，1 项中药注射液联合吉西他滨治疗胰腺癌的网状Meta 分析中，显示康莱特注射液联合化疗能有效升高WBC[76]。同样也有研究证实了康莱特注射液对于化疗药物所致的骨髓抑制、WBC 下降有明显保护作用[77]。1 项药理实验解释了其可能的保护机制[78]，通过ip 环磷酰胺建立小鼠免疫功能低下模型，模拟化疗后癌症患者免疫状态，通过连续喂服薏苡仁水提液10 d 后显著增加了模型小鼠免疫器官指数和腹腔巨噬细胞的吞噬百分率和吞噬指数，并明显增加血清溶血素含量和T 淋巴细胞酯酶阳性百分率，明显升高模型小鼠的白细胞数量，达到了免疫增强的目的。化疗药物不仅会降低白细胞水平也对正常细胞具有强烈的细胞毒性，可导致免疫细胞水平降低，肿瘤患者的免疫功能下降[79]。对于改善化疗后免疫功能细胞方面，本研究结果显示，在改善化疗后CD4+、CD8+水平方面，艾迪注射液联合化疗比单纯化疗的疗效显著（P＜0.05），这可能与艾迪注射液中刺五加升高机体淋巴细胞水平从而调节免疫功能，增强免疫力、抗疲劳[80]有关。尽管其他比较无明显统计学差异，但中药注射剂联合化疗在改善免疫功能方面明显优于单纯化疗[81-82]。本研究用药期间的不良反应多为恶心呕吐、腹泻、骨髓抑制、脱发等，而研究结果表明4 种中药注射剂联合常规化疗的不良反应发生率明显低于单纯常规化疗且差异具有统计学意义（P＜0.05），说明中药注射剂可以提高中晚期食管癌患者的临床疗效，降低化疗引起的不良反应，具有增效减毒作用。

本研究尚存在以下局限性：①纳入研究的文献质量较低，纳入的51 个研究中仅有1 项研究明确指出采用盲法，且所有研究未报道分配隐藏和结局评价人员盲法，文献质量评价为风险不清楚，存在一定发表偏倚风险；②纳入研究数量及样本量有限，康莱特注射液仅纳入6 项研究，可能会夸大其联合化疗治疗食管癌的疗效，且所纳入研究为小样本研究，将会降低本研究的统计可靠性；③由于缺乏将各种中成药间成对比较的研究和研究方法，在一定程度上影响分析结果的稳定性；④纳入的研究观察周期较短，多数研究疗程集中在2～3 个月，缺乏对疗效及安全性的远期评估。

综上所述，当前证据提示中药注射剂联合常规化疗治疗中晚期食管癌的疗效往往优于单纯常规化疗，且可以降低相关不良反应的发生，发挥增效减毒的作用。本研究旨在为临床的合理用药提供证据，临床可通过具体病证并结合患者自身实际情况来制定个性化用药方案。但本研究受纳入研究质量与数量的限制，各中药注射剂在不同结局指标中疗效排序差异较大，上述结论有待更多大样本、高质量和报告规范的研究进一步验证。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突