高剂量与常规剂量二甲双胍辅助治疗肥胖型多囊卵巢综合征的疗效比较及对患者内分泌和代谢的影响Δ

郑 雨,邓子冬,余丽金

(1.海南现代妇女儿童医院药剂科,海口 571100;2.海南现代妇女儿童医院妇产科,海口 571100)

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)作为一种以慢性无排卵、高雄激素血症、多囊卵巢形态、肥胖和胰岛素抵抗为特征的常见内分泌疾病,是女性不孕的最常见原因,影响10%～15%的育龄妇女[1-3]。文献报道,65%～70%的PCOS患者有胰岛素抵抗[1,3];而其中许多患者又伴有肥胖,加重了患者的胰岛素抵抗,还会导致生殖和代谢异常[4-6]。多项研究结果表明,减轻体重可以帮助PCOS患者恢复自发月经,降低循环雄激素水平,改善糖脂代谢,提高妊娠率[7-8]。PCOS患者一般通过加用药物干预以及调整生活方式来改善胰岛素敏感性,以改善高雄激素血症,恢复排卵,提高妊娠率[9]。二甲双胍为口服双胍类胰岛素增敏剂,但肥胖可能会降低二甲双胍的效果,因为二甲双胍用于PCOS患者的效果与体重指数(BMI)、二甲双胍剂量有关[10]。因此,二甲双胍的剂量可能是影响肥胖型PCOS患者治疗效果的关键因素。本研究旨在比较高剂量与常规剂量二甲双胍辅助治疗对肥胖型PCOS患者内分泌和代谢特征的影响,为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选择2019年2—12月我院收治的肥胖型PCOS患者136例作为研究对象。纳入标准：符合《多囊卵巢综合征中国诊疗指南》(2018年版)[11]中诊断标准的PCOS患者;年龄为20～40岁;无并发症发生,且无抗糖尿病药或调节血脂药使用史;肝肾功能正常;BMI>30 kg/m2。排除标准：存在任何已诊断的内分泌疾病者,包括迟发性21-羟化酶缺乏症、库欣综合征、糖尿病、甲状腺疾病和高催乳素血症等;妊娠期、哺乳期患者。按照随机数字表法将患者分为对照组和观察组。观察组68例患者,年龄26～39岁,平均(29.07±2.72)岁。对照组68例患者,年龄25～38岁,平均(29.57±2.32)岁。两组患者的基线资料具有可比性。

1.2 方法

两组患者均给予盐酸二甲双胍片(规格：0.25 g)治疗4个月。为减少服用二甲双胍所带来的腹部不适、腹泻等不良反应,所有患者初始二甲双胍剂量为目标剂量的1/3,7 d后给予目标剂量的2/3,14 d后给予目标剂量。对照组患者二甲双胍的目标日剂量为1 500 mg(1日3次,1次500 mg);观察组患者二甲双胍的目标日剂量为2 500 mg(早晨500 mg,中午和晚间各1 000 mg)[12]。所有患者在研究期间均给予饮食、运动等生活指导。

1.3 观察指标

(1)治疗4个月后的腰臀比和BMI。(2)生殖内分泌指标：月经周期的第3—5日的睾酮、性激素结合球蛋白(SHBG)、黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)水平。(3)血脂、血糖指标：在治疗前和治疗4个月后,于月经周期第3—5日检测空腹胰岛素、空腹血糖(FINS)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平。(4)炎症反应指标：C反应蛋白(CRP)、白细胞计数(WBC)。(5)不良反应：记录患者治疗期间恶心、腹泻和头晕等不良反应发生情况。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者治疗前后腰臀比、BMI比较

经过4个月的治疗,两组患者的腰臀比、BMI均有降低,且观察组患者的腰臀比、BMI明显低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05),见表1。

表1 两组患者治疗前后腰臀比、BMI比较Tab 1 Comparison of waist-hip ratio and BMI between two groups before and after

2.2 两组患者治疗前后生殖内分泌指标水平比较

治疗后,两组患者的睾酮、LH水平降低,SHBG、FSH水平升高;且相较于对照组,观察组患者的睾酮、LH水平更低,SHBG、FSH水平更高,差异均有统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 两组患者治疗前后生殖内分泌指标水平比较Tab 2 Comparison of reproductive endocrine indicators between two groups before and after

2.3 两组患者治疗前后血脂、血糖指标水平比较

治疗后,两组患者的空腹胰岛素、FINS、TC、TG和LDL-C水平明显降低,HDL-C水平明显升高;且相较于对照组,观察组患者的空腹胰岛素、FINS、TC、TG和LDL-C水平更低,HDL-C水平更高,差异均有统计学意义(P<0.05),见表3。

表3 两组患者治疗前后血脂、血糖指标水平比较Tab 3 Comparison of blood lip and blood glucose indicators between two groups before and after

2.4 两组患者治疗前后炎症反应指标水平比较

治疗后,两组患者的WBC、CRP水平均明显降低;且相较于对照组,观察组患者的WBC、CRP水平更低,差异均有统计学意义(P<0.05),见表4。

表4 两组患者治疗前后炎症反应指标水平比较Tab 4 Comparison of inflammatory response between two groups before and after

2.5 两组患者治疗期间不良反应发生情况比较

治疗期间,观察组患者发生恶心、头晕各2例,腹泻1例,不良反应发生率为7.35%(5/68);对照组患者发生恶心3例,头晕1例,腹泻2例,不良反应发生率为8.82%(6/68)。两组患者不良反应发生率的差异无统计学意义(χ2=0.099,P>0.05)。

3 讨论

PCOS为临床妇科内分泌疾病中的常见病和多发病,但是其具体发病机制仍未完全阐明,可能与环境、遗传、免疫、神经和内分泌代谢等有关[13-15]。肥胖为PCOS患者的常见临床表现,肥胖加重了胰岛素抵抗以及高雄激素血症。然而,对于肥胖型PCOS,并无特异性治疗手段。目前,针对PCOS的治疗主要是通过降低雄激素水平、改善胰岛素抵抗和诱发排卵等治疗措施,以及辅助饮食、运动和生活干预等控制体重来改善症状。

二甲双胍作为临床上常见的胰岛素增敏剂,已被广泛用于PCOS的治疗,其作用机制为激活棕色脂肪P44/P41丝裂原激活的蛋白激酶,抑制机体瘦素分泌,降低患者的食欲;同时,激活AMP活化蛋白激酶,破坏细胞内脂质聚集,进而抑制脂肪合成[16-17]。二甲双胍用于PCOS患者,还可以增加胰岛素的敏感性;此外,患者的血糖水平不会因为二甲双胍受到影响。尽管已有学者认为二甲双胍的剂量可能是达到良好效果的关键因素和治疗成功的关键点,特别是对于肥胖型PCOS患者,但对于二甲双胍的最佳使用剂量并未达成共识。本研究在肥胖型PCOS患者中比较常规剂量与高剂量二甲双胍的使用效果,结果显示,治疗后,两组患者的腰围、BMI均降低,且观察组患者的腰围、BMI明显低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。关于二甲双胍对BMI、腰臀比的影响,Harbrone等[10]的研究结果显示,二甲双胍对BMI、腰臀比的影响呈剂量依赖性,而且二甲双胍剂量越大,患者体重降低越明显,PCOS患者使用更高剂量的二甲双胍可实现更大的体重减轻。Bruno等[18]比较了1 500 mg/d与2 500 mg/d二甲双胍在降低BMI、腰围方面的效果,发现高剂量二甲双胍更有效。减轻体重在PCOS的治疗中起着关键作用,减重5%～10%可减少高达30%的中心脂肪,从而提高胰岛素敏感性。在生殖内分泌情况方面,治疗后,观察组患者的睾酮、LH水平明显低于对照组,SHBG、FSH水平明显高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05),表明高剂量二甲双胍对生殖内分泌具有更为明显的改善作用。分析原因,肥胖加重PCOS患者月经紊乱、高雄激素水平;而高剂量二甲双胍提高胰岛素敏感性后,在调节患者血脂、血糖水平的同时减轻患者体重,从而改善患者内环境及生殖内分泌水平。在血脂、血糖代谢以及炎症指标方面,本研究结果显示,常规剂量与高剂量二甲双胍均起到了显著的改善效果。多年来,二甲双胍一直是治疗2型糖尿病的一线药物,其通过抑制肝脏中的糖异生和增加外周组织(肌肉和脂肪组织)对葡萄糖的吸收来降低血糖水平,通过降低TC、TG和LDL-C水平,升高HDL-C水平使局部血液供应和营养交换增加来改善血脂。另一方面,脂肪组织在维持机体代谢稳态方面发挥重要作用,脂肪组织的扩张与增强胰岛素抵抗以及诱导炎症有关[19];并有研究结果显示,炎症指标水平与内脏脂肪增加呈正相关[20]。二甲双胍本身具有降低体重、缓解氧化应激以及炎症反应的作用。然而,炎症相关指标升高究竟是由于PCOS本身所致,还是由于胰岛素抵抗和肥胖所致,目前仍不确定。本研究结果显示,二甲双胍的应用对炎症表现出显著的改善效果,且高剂量二甲双胍效果更优。在不良反应方面,恶心、呕吐和腹部不适等轻微不良反应可以通过逐步增加剂量来限制其发生,而高剂量二甲双胍是否会增加低血糖、代谢性酸中毒等发生风险仍然令人担忧。本研究中,使用高剂量与常规剂量二甲双胍患者的不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。

综上所述,高剂量和常规剂量二甲双胍辅助治疗肥胖型PCOS,均可改善患者内分泌和代谢水平;且高剂量二甲双胍在降低腰围、BMI,改善生殖内分泌、血脂水平、血糖水平和炎症反应方面显示出更优的效果。