云南省医疗器械生产企业质量管理体系核查中的缺陷分析与对策建议

曹碧云

（云南省食品药品审核查验中心，昆明 650101）

0 引言

近年来，医疗器械行业受到越来越多的关注，特别是新型冠状病毒感染疫情的暴发，使很多新兴企业和传统产业纷纷转战医疗器械的生产，为全民抗疫提供了医疗物资保障。同时，由于医疗器械是一种特殊的产品，其质量的优劣将直接或间接影响人民群众的生命健康，如何确保产品质量安全，是监管部门及所有医疗器械生产企业需要持续关注和重视的问题。为保证医疗器械产品安全、有效并符合国家及行业标准，医疗器械生产企业须建立并实施质量管理体系，通过一系列的质量策划、控制、保证和改进措施等来实现企业从研发、生产、质量控制、销售与售后到运输、储存、上市后监管等全生命周期管理。

笔者选取了云南省46 家二类医疗器械生产企业的质量管理体系核查报告进行归类分析及汇总，在这46 家企业中，有20 家企业生产无菌产品，26家企业生产非无菌产品。核查中共发现一般缺陷项474 条，平均每个企业发现缺陷约10 条，未发现关键项目不符合的情况，缺陷项共涉及机构与人员、厂房与设施、设备、文件管理以及质量控制等11 个章节。本文系统分析了被核查企业质量管理体系存在的主要问题和缺陷，并针对监管部门和企业分别提出相应的改进措施和建议，旨在给医疗器械生产企业从业人员及政府监管人员提供实用性的参考。

1 核查依据及基本情况

本研究依据《医疗器械生产质量管理规范》[1]（以下简称《规范》）、《医疗器械生产质量管理规范附录无菌医疗器械》[2]（以下简称《附录》）及其现场检查指导原则[3]《医疗器械生产质量管理规范现场检查指导原则》《医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械现场检查指导原则》进行核查，《规范》共包括13 章84 条，《附录》共包括4 个部分52 条。《附录》对无菌医疗器械生产质量管理提出相应的特殊要求，是《规范》在无菌医疗器械领域的补充，无菌医疗器械生产质量管理须符合《规范》及《附录》的规定[4]。生产无菌产品的企业，其质量管理体系须符合《规范》及《附录》的相关规定；生产非无菌产品的企业，其质量管理体系须符合《规范》的相关规定。

在对无菌产品生产企业的核查中共发现207 条缺陷，其中133 条缺陷不符合《规范》，74 条缺陷不符合《附录》（详见表1）；在对非无菌产品生产企业的核查中共发现267 条缺陷不符合《规范》（详见表2）。

表1 无菌产品生产企业缺陷项在各个章节的分布情况统计

表2 非无菌产品生产企业缺陷项在各个章节的分布情况统计

由表1 可知，无菌产品生产企业缺陷项在质量控制章节出现的比例最高，达到了18.84%；在生产管理、厂房与设施、设备和文件管理这4 个章节出现的比例依次递减，分别为18.36%、10.63%、10.14%和9.66%。缺陷项在以上5 个章节分布的比例占总缺陷项数目的67.63%。

由表2 可知，非无菌产品生产企业缺陷项在质量控制和设备2 个章节出现的比例最高，均为16.48%；在文件管理、生产管理以及厂房与设施这3 个章节出现的比例依次递减，分别为11.61%、10.86%和8.99%。缺陷项在以上5 个章节分布的比例占总缺陷项数目的64.42%。

从以上分析可以得出，无菌和非无菌产品生产企业的缺陷项均主要集中在质量控制、生产管理、设备、文件管理以及厂房与设施5 个章节。因此，以缺陷项较为集中的以上5 个章节为例，重点分析企业存在的主要问题、原因及整改关注点。

2 主要问题、原因及整改关注点

2.1 质量控制

无菌和非无菌产品生产企业在质量控制方面共同存在的主要问题包括：（1）对部分需要进行常规控制的成品检验项目进行委托，或将对检验条件和设备要求较高的项目委托到没有相应检验资质的检验机构（不符合《规范》第五十八条）；（2）对需要定期校准或检定的检验仪器、设备未进行校准或检定，或未对检验仪器和设备在搬运、维护、贮存期间的防护要求进行规定（不符合《规范》第五十七条）；（3）产品的过程检验或成品检验记录不完善（不符合《规范》第五十九条）；（4）未制定留样管理规定、未按规定进行留样并记录留样观察结果（不符合《规范》第六十一条）。此外，无菌产品还存在留样管理不规范、留样观察记录设计或填写不规范（不符合《附录》2.7.5）等问题。详见表3。

表3 无菌和非无菌产品生产企业在质量控制方面的缺陷项统计 单位：条

原因分析：（1）企业对部分检验项目的控制未达到法规要求、未及时制订校准或检定计划等问题，反映了企业管理者对医疗器械领域法规要求认识不足或部分企业基于成本及人员技术能力等方面考量未按要求对产品质量检验环节进行有效控制；（2）企业未制订部分质量管理规定或检验记录不规范等问题，反映了企业质量管理体系文件制订不完善；（3）企业过程检验、成品检验记录或留样管理未按标准文件执行等问题，反映了企业相应操作人员执行质量管理体系文件不到位。对应的整改关注点：（1）应关注企业相应人员对法规的学习、培训及按法规要求对企业质量检验能力进行的整改提升；（2）应关注企业是否对照法规要求，全面修订质量控制文件；（3）应关注对相应操作人员进行质量管理体系文件培训、考核的情况及具体问题的整改落实。

2.2 生产管理

无菌和非无菌产品在生产管理方面共同存在的主要问题包括：（1）批生产记录设计内容不全或填写不规范（不符合《规范》第五十条）；（2）未制定对原材料、中间品进行清洁处理的规程或未保留相应清洁效果验证材料（不符合《规范》第四十七条）。此外，无菌产品生产企业还存在以下主要问题：（1）洁净区卫生管理制度内容不全、消毒剂未定期更换并保留记录以及未规定消毒剂的品种、使用及更换频次（不符合《附录》2.6.2））；（2）未制定工位器具管理规定、洁净区工位器具未按区域存放并明确标识（不符合《附录》2.6.4）。详见表4。

表4 无菌和非无菌产品生产企业在生产管理方面的缺陷项统计 单位：条

原因分析：（1）企业设计的批生产记录内容未全面反映生产情况、未对关键项目进行验证等问题，反映了企业生产管理人员法规意识不足，对《规范》在生产管理方面的要求理解存在偏差；（2）企业部分生产管理文件内容不全、规定不细致等问题，反映了企业生产管理体系文件制定不完善以及未结合相应岗位职责开展有针对性的培训，如：行业法律法规、企业质量手册、程序文件、作业指导书等。对应的整改关注点：（1）应关注修订的批生产记录内容是否反映企业生产现状、对关键项目是否重新进行验证并提供相应材料、企业生产管理人员是否进行法规学习培训；（2）应关注具体文件是否按要求进行修订、是否加强了具体生产操作人员的培训并建立相应监督考核机制。

2.3 设备

无菌和非无菌产品在设备方面共同存在的主要问题包括：（1）未对生产设备进行验证或确认并保存相应记录或生产设备验证报告不完善，部分生产设备未建立设备使用、清洁、维护和维修操作规程以及设备操作记录或记录内容不完善，生产设备无明显状态标识（不符合《规范》第二十条）；（2）未校准计量器具、未建立校准记录、未标明计量器具校准有效期（不符合《规范》第二十三条）；（3）未建立检验仪器和设备使用、维护保养操作规程及相应记录（不符合《规范》第二十二条）。此外，无菌产品生产企业还存在未建立工艺用水管理文件或制定的工艺用水管理文件在清洗和消毒等方面规定不明确等主要问题（不符合《附录》2.3.4）。详见表5。

表5 无菌和非无菌产品生产企业在设备方面的缺陷项统计 单位：条

原因分析：（1）企业生产设备验证、状态标识、相关操作规程及记录方面的问题，反映了企业设备管理人员质量控制意识不足以及企业质量管理、监督机制不健全，具体操作人员缺乏对生产过程进行有效记录的意识；（2）企业计量器具、检验设备、工艺用水方面的问题，反映了企业生产管理体系文件不完善、质量管理人员管理能力不足、部分企业为降低成本未按规定时限送检计量器具。对应整改关注点：（1）应关注企业是否重新进行设备验证、制定操作规程及相应记录、安装设备状态标识，以及对设备及生产管理人员进行相应培训；（2）应关注企业是否对照《规范》及《附录》相关要求并结合企业实际修订相应体系文件和操作规程、对计量器具进行校准或检定、进行人员培训。

2.4 文件管理

无菌和非无菌产品在文件管理方面共同存在的主要问题包括：（1）企业人员更改记录未签注姓名和日期、部分记录涂改随意、未填写部分生产或质量控制活动记录、记录不清晰或不易于识别和检索（不符合《规范》第二十七条）；（2）起草的文件可操作性不强或与企业实际情况不相符、分发和使用的文件版本不适宜或未进行标识、作废文件未明确标识（不符合《规范》第二十五条）。详见表6。

表6 无菌和非无菌产品生产企业在文件管理方面的缺陷项统计 单位：条

原因分析：（1）文件记录不规范的问题，反映了企业相应岗位人员对规范记录的认识不足；（2）文件管理规程可行性不强，未结合企业实际进行修订等问题，反映了企业人员文件管理方面学习和培训不足、具体岗位人员未按规定有效执行体系文件。对应整改关注点：（1）应关注相应记录是否按规定修改，同时质量部门是否结合法规及质量管理文件要求对各岗位人员开展相应培训、考核并建立监督机制；（2）应关注是否按企业实际修订相应文件、制订具体措施并进行人员培训。

2.5 厂房与设施

无菌和非无菌产品在厂房与设施方面共同存在的主要问题包括：（1）仓储区未按待检、合格、不合格、退货与召回进行有序分区并进行标识或仓储区面积不足（不符合《规范》第十七条）；（2）厂房或仓储区未安装可有效防止昆虫或其他动物进入的必要设施（不符合《规范》第十五条）；（3）部分生产或仓储区域无适当照明及通风设施（不符合《规范》第十四条）。此外，无菌产品生产企业还存在以下主要问题：（1）未对洁净室（区）内现场工作人员数量上限进行验证（不符合《附录》2.2.16）；（2）生产车间入口未设置防止昆虫或动物进入的设施、洁净区内地漏未设置防倒灌装置等（不符合《附录》2.2.14）。详见表7。

表7 无菌和非无菌产品生产企业在厂房与设施方面的缺陷项统计 单位：条

原因分析：（1）企业厂房、仓储区和生产区必要设施不足及设计问题，反映了企业设计厂房时未充分将生产需求与《规范》要求相结合；（2）洁净区人员上限的验证及地漏等问题，反映了企业质量管理人员质量管理意识薄弱，对无菌产品生产要求掌握不足。对应整改关注点：（1）应关注厂房各区域的合规整改及相应基础设施的配备（如：通风、照明、防止动物进入的设施）；（2）应关注地漏等设施是否按要求更换、相应环境验证是否到位、是否对洁净区人员开展有针对性的培训等，以提高其无菌保障水平。

3 对策与建议

3.1 加强对生产企业的法规宣贯培训

梳理核查工作中企业存在的问题发现，导致部分企业厂房设施设计不规范、生产管理及质量控制不达标、设备使用及管理不完善、文件管理不系统等问题的重要原因之一是企业管理者、质量管理人员、各岗位操作人员对医疗器械行业法律、法规及政策学习不足，在执行《规范》对医疗器械产品生产的要求方面也较为薄弱，亟须监管部门有针对性地进行政策法规宣贯培训和解读，如定期组织企业管理者进行国家、省级各项法规、政策的专业培训和解读，将线上培训的便利性与线下培训的有效性充分结合，教育、引导企业依法依规科学组织生产；定期在网站公布医疗器械生产企业厂房设施、生产、质量控制等方面较易出现的问题，提醒企业进行关注和控制；每年组织“以案促改”警示会，通过具体的违法、违规案例对生产企业起到教育及警示作用。

3.2 构筑更全面的监管体系

核查中也发现部分企业基于经济成本考量存在未按时限要求送检计量或检验设备以及未按规定进行质量检验或委托检验的情况，可能无法保证生产的产品质量安全可靠。针对生产企业可能存在的质量安全问题，监管部门需要进一步优化监管体系：一是优化动态分级监管模式，为生产企业建立监管档案，重点将现场核查机构的核查结果、质量检验部门的检验结果、不良反应监测部门的监测结果纳入档案，并通过定期评分的方式评价企业管理状况，依据得分情况对企业进行动态分级，对于风险等级较高的企业，不定期安排飞行检查；二是监管文件方面，结合工作实际，完善器械监管相关操作指引类文件，如现场检查指南、抽样指南、不同类别产品生产现场硬件配备指南等，帮助企业合规生产；三是创新监管方式，建立智慧监管服务平台[5]，收录器械监管相关法规、生产企业监管档案、企业监管动态等信息，利用智慧化、信息化提高监管效能。通过这些方式，构筑更加全面的监管体系，进一步提高行政部门事中和事后的监管能力[6]。

3.3 加强监管队伍能力建设

审核查验工作主要通过抽调检查员对生产企业的厂房设施、生产管理、质量控制、人员、产品设计开发、销售与售后、不合格品控制以及不良事件监测等各个环节进行现场核查，是一种较为直接的监管手段，能直面生产企业存在的问题。随着我国职业化、专业化药品检查员队伍建设的推进，专职医疗器械检查员将逐步代替兼职检查员参与现场核查工作。工作中，不同检查员基于各自专业知识、核查经验以及对法规的理解，对同一问题可能存在不同的判断，从而直接或间接地影响检查效果。因此，要持续加大检查员人才培养力度，力求做到统一尺度、达成共识[7]，依托国家药品监督管理局高级研修学院这个平台，完善检查员专业化岗前培训和日常培训，从而夯实理论基础，进一步提升检查员专业素养；建立检查员培训标准，明确各种类型检查所需知识、技能，从而细化培训内容，提高培训效果；加强现场教学，通过模拟检查，强化检查员专项培训与监管实践的有机结合，并在实际检查工作中探索以老带新的人才培养模式；加强与高校及科研院所的培训交流，从而尽快提高监管队伍的业务水平，补齐监管队伍能力的短板。

3.4 持续完善企业质量管理体系

从核查结果可以看出，大部分企业质量管理体系并不完善，部分企业起草的体系文件存在内容片面、照搬书本或互联网以及脱离自身生产实际等情况，有的企业还存在重视生产销售、忽视质量管理的问题。这些问题的根源是从领导层到基层员工的质量意识和风险意识不足[8]，未能理解相关法律、部门规章、规范性文件对企业质量管理体系建设的要求。建议企业建立以质量为中心的企业文化，培养全员的质量意识并提高风险识别能力，应用PDCA 循环法，加强内审并及时整改相关问题，动态调整、完善自身质量管理体系[9]及相应管理制度，在持续改进、持续合规中持续发展；及时跟进法规修订内容，并将更改的内容融入研发、生产、销售以及上市后的全过程；建立质量风险目标责任制，分区域、重点化进行考核，保证领导层和注册、生产、质量控制、不良事件监测等环节的实际操作人员工作合规合理，确保产品质量管理过程可追溯[10-11]。

3.5 重视企业内部培训

现代质量控制的主流观点认为，波动是产品产生质量问题的根本原因[12]。实际生产中，人是最难以控制、最易波动、最不确定的因素，但同时又是各项工作有序进行的基础。从核查结果来看，制定的生产、质控、管理等文件不完善以及相关岗位人员未按质控文件履行岗位职责等问题，均提示企业应重视员工培训和教育。质量管理大师爱德华兹·戴明提出，培训必须是计划的，且必须是建立于可接受的工作标准上，必须使用统计方法来衡量培训工作是否奏效[13]，因此，建议企业结合各岗位特点定期制订培训计划，开展形式多样、内容丰富的培训，培训中注重调动员工参与的积极性，从而提高培训的效果。此外，质量控制部门建立定期跟踪制度[14]，及时掌握最新的法规和技术规范，结合企业产品特点，组织有针对性的学习，提高全体员工的业务能力和质量意识，培训后组织相应考核并应用统计学方法对培训效果进行评估；生产部门定期对生产中的重、难点开展培训并考核，保证员工能识别生产中可能出现的质量风险，按照规范的工艺规程进行生产，以期通过教育培训，进一步落实企业主体责任，降低产生偏差或差错的可能性。

4 结语

本文对云南省医疗器械生产企业的质量管理体系核查中的缺陷情况进行了系统统计与分析，发现无菌和非无菌产品生产企业中的缺陷项均主要集中在质量控制、生产管理、设备、文件管理以及厂房与设施5 个方面。这些问题出现的主要原因：一是监管部门的监管方式相对单一、监管能力有限、智慧化监管水平不足；二是企业人员对医疗器械行业法规学习不足，质量管理风险意识相对欠缺；三是部分硬件设施的设计、配备不到位；四是部分质量管理体系文件可操作性不强，与企业实际发展情况结合不足，同时部分规程的执行落实也存在问题。在国家加大对药品、医疗器械监管力度的背景下，监管部门对企业违法、违规行为的处罚力度越来越大[15]。2021 年6 月1 日起施行的《医疗器械监督管理条例》[16]确立了风险管理、全程管控、科学监管和社会共治及严格责任等监管原则[17]，对监管部门科学监管能力和生产企业落实主体责任均提出了更高的要求，建议监管部门加强对辖区内企业的法规宣贯培训、利用大数据进一步筑牢监管体系、全面提高监管队伍能力水平；对于生产企业则需持续关注自身质量管理体系运行情况，重视内部培训，提高自身风险预防、识别能力，保障产品质量合格。随着我国医疗器械产业的快速发展，相关领域从业者还需加强医疗器械全生命周期管理能力，从而促进医疗器械产业结构调整和技术创新、提高产业竞争力、满足公众临床需求。