阻塞性睡眠呼吸暂停与单纯鼾症患者的睡眠效率与糖尿病患病率的相关性研究

夏 宁 聂秀红* 王美平 冯志红 穆志静 樊晓君

(1.首都医科大学宣武医院呼吸与危重症医学科, 北京 100053;2.首都医科大学宣武医院重症医学科, 北京 100053;3.首都医科大学宣武医院内分泌科,北京 100053)

糖尿病(diabetes mellitus, DM)是以绝对胰岛素或相对胰岛素缺乏引起的以慢性高血糖为表现的代谢性疾病,在中国成人中的患病率达10.4%[1]。既往研究[2]显示,在肥胖及超重的青少年中,睡眠效率(sleep efficiency, SE)低可导致胰岛素抵抗发生的风险增加。另一项横断面研究[3]显示,在欧美的社区人群中,SE低可导致DM的患病风险明显增加。除此之外,阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea syndrome, OSA)可导致糖代谢紊乱并促进DM的发生[4],但该项研究[3]却显示这种相关性只存在于无睡眠呼吸障碍的人群,而患有睡眠呼吸障碍的患者中SE低与DM的发生风险却无相关性。那么,在中国人群的OSA与单纯鼾症患者中SE与DM患病率的相关性是否也与欧美人群一样存在其特殊性却鲜有报道。因此,本研究的目的为分析SE与DM患病率的相关性,并明确其在OSA与单纯鼾症患者中是否存在差异性。

1 对象与方法

1.1 研究对象

将2002年10月至2021年9月在首都医科大学宣武医院呼吸科睡眠医学中心接受睡眠监测的所有患者(年龄≥18岁)作为研究对象,排除标准:①既往诊断为OSA并已接受过气道正压、手术或口腔矫正器等治疗的患者; ②既往曾服用影响睡眠的相关药物者; ③既往3个月内曾服用催眠药、抗抑郁药和抗精神病药物者; ④同时患有其他睡眠障碍性疾病(失眠),或者其他精神异常(焦虑、抑郁)者; ⑤总睡眠时间<3 h,或者丢失DM相关信息的患者。最终符合入选条件的患者3 124例。本研究利用的研究信息不含有使受试者的身份被直接识别或通过与其相关的识别物识别的信息,免除伦理审查。本研究为回顾性研究,免除患者的知情同意。患者筛选流程见图1。

图1 纳入患者筛选流程图Fig.1 Flow diagram of participants selectionPSG:polysomnography;OSA:obstructive sleep apnea syndrome.

1.2 DM诊断

由专科医生根据临床表现、体征及辅助检查等确定,并符合《中国2型糖尿病防治指南2017版》[5]的标准。

1.3 睡眠监测

所有受试者均在首都医科大学宣武医院呼吸与危重症医学科采用澳大利亚Compumedics公司生产的多导睡眠监测系统进行彻夜的多导睡眠图(polysomnography, PSG)监测,在专人的监测下,将数据自动记录到计算机上,数据记录完成后,计算机自动分析的睡眠事件由专人进行校正,记录SE、睡中醒觉时间(wake after sleep onset, WASO)、微觉醒次数(total arousal events)、睡眠潜伏期(sleep latency, SL)、总睡眠时间(total sleep time, TST)、快速眼动睡眠(rapid eye movement, REM)、慢波睡眠(slow-wave sleep, SWS)、N1期、N2期、呼吸暂停低通气指数(apnea hypopnea index, AHI)及睡眠时最低血氧饱和度(lowest oxygen saturation during sleep,LSpO2)等睡眠相关指标。其中SE定义为TST与总记录时间的比例。WASO定义为从睡着到醒来整个过程中,唤醒时间至少持续2 min的总和。微觉醒次数:指整个睡眠期间微觉醒的总和。微觉醒:指非快速眼动睡眠期睡眠过程中持续3 s以上的脑电图频率改变。SL定义SE为从躺下到真正睡着的时间。TST定义为真正进入睡眠的时间总和。REM为PSG记录的REM睡眠占TST的比例。SWS为PSG记录的第3期非REM睡眠占TST的比例。N1期为PSG记录的第1期非REM睡眠占TST的比例。N2期为PSG记录的第2期非REM睡眠占TST的比例。所有受试患者根据比例不同,分为≥85%、80%～84.9%和<80%三个等级。根据呼吸暂停低通气指数分为OSA组2 360例(AHI≥5次/h)和单纯鼾症组764例(AHI<5次/h)。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 研究对象的基本特征及其与DM的关系

本研究共纳入3 124例患者,其中2 354例患者为男性,770例为女性。在总体受试者、OSA组及单纯鼾症组中,与非DM患者相比,DM患者的年龄较大、合并高血压比例高、SE低、WASO、N1期及N2期长、TST以及SWS期更短,详见表1。SE不同等级(≥85%、80%～84.9%、<80%)在总体受试者、OSA组及单纯鼾症组的详细分布见图2A-C。

表1 研究对象的基本特征及其与DM的关系

图2 不同SE组别的分布情况Fig.2 Distribution of different SE groups

2.2 不同SE组间DM患病率比较

在所有受试者中,DM在SE<80%等级中发生率为15%,在80%～84.9%和≥85%等级中发生率分别为10.5%和7.2%,3组之间差异有统计学意义(P<0.001, 图2D)。在OSA组中, DM在SE<80%、80%～84.9%和≥85%三个等级中比例分别为15.1%、10.2%和7.1%, 且3组之间差异有统计学意义(P<0.001, 图2E)。在单纯鼾症组, DM在SE<80%、80%～84.9%和≥85%三个等级中比例分别为14.6%、11.1%和7.6%, 3组之间差异也有统计学意义(P<0.018, 图2F)。

2.3 SE与DM患病率的多因素相关性分析

在OSA组中, 校正年龄、性别、BMI、吸烟史、饮酒史、高血压、COPD、SL、N1期、N2期、SWS、TST、AHI和LSpO2等因素后, 与SE≥85%组相比,SE<80%组发生DM的概率显著升高(OR=1.563, 95%CI: 1.005～2.431,P=0.047), 而在单纯鼾症组差异无统计学意义(OR=0.957, 95%CI: 0.509～1.799,P=0.891),详见表2。

表2 SE与DM患病率的多因素相关性分析Tab.2 Multivariate Logistic regression of SE and DM

2.4 其他睡眠指标与DM患病率的相关性分析

除了SE,其他睡眠指标与DM患病率的相关性分析显示,在总体人群及OSA患者中,SWS越高其DM发生风险越低(OR=0.989, 95%CI:0.982～0.997,P=0.005;OR=0.988, 95%CI:0.980～0.996,P=0.005),详见表3。而TST、SL、WASO、微觉醒次数、REM、N1期及N2期等睡眠指标在OSA及单纯鼾症患者中均与DM患病率无明显相关性,详见表3。

表3 其他睡眠指标与DM患病率的相关分析Tab.3 Correlation between other sleep characteristics and DM

3 讨论

本研究显示,在OSA患者中,SE越低,其罹患DM的概率显著增高,提示SE低的OSA患者,应该在临床中得到更多关注及积极干预。

SE是评估睡眠片段及失眠的一个客观定量指标,其≥85%被认为是良好的睡眠质量。SE是维持血糖及胰岛素稳态的重要保护因素,SE与血糖浓度呈负相关,与胰岛素敏感性呈正相关,越高的SE其血糖浓度越低,而胰岛素敏感性越高[6]。既往临床研究[7-10]显示,在Ⅰ型糖尿病患者中,SE与糖化血红蛋白(fraction-C of glycosylated hemoglobin, HbA1c)呈负相关,SE越低,其血糖越难控制,越容易出现胰岛素抵抗[7],而在2型糖尿病患者中有着相同的结果[8-10]。Whitaker等[9]发现在2型糖尿病中,与SE高的患者相比,SE低的患者HbA1c浓度更高。Brouwer等[10]通过客观和主观双方面的指标来评价睡眠与2型糖尿病患者HbA1c浓度的关系,发现SE低与高浓度HbA1c有显著相关性。由于SE低可导致血糖浓度升高及胰岛素抵抗,因此SE低可能与糖尿病患病率存在相关性。Yan等[3]通过对一项多中心的欧美社区人群进行研究发现,SE低可导致糖尿病患病率显著升高。本研究也发现SE低的患者DM的发生风险明显增加,由此可见,SE与DM患病率有相关性,但目前其内在机制仍不明确。既往有研究[11]显示,SE低可能改变了控制食欲的激素水平,进一步通过与大脑中的同源受体结合来调节葡萄糖浓度,出现代谢紊乱,导致DM的发生。除此之外,另有研究[12]显示,SE低可能激活下丘脑-垂体-肾上腺素轴,促进DM患病率明显升高。目前关于其内在机制仍需更多的研究结果证实。

本研究显示,在OSA患者中,SE越低,其罹患DM的概率越高,而在单纯鼾症组,两者无明显相关性。既往大量临床研究[13-15]表明,OSA是DM发生的独立危险因素。OSA主要的临床特征为间歇性低氧和睡眠碎片化,可能是导致代谢紊乱的原因。Newhouse等[16]发现在健康人群中每天暴露于间歇性低氧5 h,可导致胰岛素敏感性下降17%,而每天暴露于间歇性低氧3 h,可导致血浆葡萄糖浓度明显升高,可能为OSA患者中DM发病率明显升高的原因。由于OSA是发生DM的独立危险因素,且低氧血症导致的代谢紊乱为主要的机制,本研究为明确SE在OSA患者中对DM的独立影响,将AHI及LSpO2等低氧血症的混杂因素校正后,与SE正常组相比,合并SE低的OSA患者其DM的发生风险仍增加47%左右。其次,本研究显示,在单纯鼾症组,SE低并未导致DM发生风险增加,其原因可能为SE对DM的影响没有低氧血症的影响更直接,或者SE对DM的影响可能在患者存在低氧血症的情况下才更明显,从而导致了此种相关性在OSA和单纯鼾症患者中存在低异。但是Yan等[3]却发现SE与非睡眠呼吸障碍患者中DM的患病率相关,而在患有睡眠呼吸障碍的患者中却无明显相关性,与本研究的结果相反。分析其结果不同的原因可能为本研究纳入鼾症组病例数明显低于OSA组,从而未达到统计学意义,又或者因为本研究纳入病例人种与之前不同,从而导致这种低异性。因此,SE与OSA及单纯鼾症患者中DM患病率的相互关系仍需进一步研究证实。

由于SE低与DM患病率在OSA患者中显著相关,并且OSA为DM的独立危险因素,因此OSA合并DM患者的治疗需要更多关注。目前已有研究[17-18]表明,持续气道正压通气(continuous positive airway pressure, CPAP)对OSA合并DM的患者有确定的治疗价值。CPAP治疗可以显著改善OSA合并DM患者的胰岛素抵抗,显著降低餐后及空腹血糖,改善血糖波动,在血糖控制方面效果显著。一项前瞻性研究[15]也表明,OSA患者在接受规律的CPAP治疗后,其发生DM的概率显著降低。CPAP治疗可以改善OSA患者的SE[19],而SE低又证实可能与胰岛素抵抗相关[20],因而其可能为降低DM患病率的原因。但近期发表的一项随机对照临床实验[21]却得到了不同的结果。Loffler等[21]将OSA合并心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)患者随机分为一般治疗组和CPAP组,并进行了4年的随访,发现与一般治疗组相比,CPAP组DM的患病率和既往有DM患者的血糖浓度均无明显降低。因此目前仍需更多的前瞻性研究以明确CPAP的治疗效果、对SE的影响以及是否能降低OSA患者的DM发生风险。

除了SE,本研究也评估了其他睡眠指标与DM患病率的相关性。结果显示,SL、WASO、微觉醒次数、REM以及N1期、N2期等睡眠指标与DM患病率无明显相关性,这与之前的研究[3]结果一致,也是本研究未选取这些指标的原因。但本研究显示TST与DM的患病率无明显相关性,与既往的结果不符。既往研究[22]显示TST与DM的患病率呈U型关系,睡眠时间过长或过短可导致DM的发生风险增加,可能是由于分析方法的不同导致了结果的差异性。除此之外,本研究显示,在OSA患者中,SWS时间越长,其DM发生风险越低。Huang等[23]发现SWS的降低与OSA 患者胰岛素抵抗的发生密切相关,可能为SWS与DM患病率相关的机制。目前仍需进一步研究证实TST以及SWS与DM患病率的相关性。

综上所述,本研究结果显示,在OSA患者中,SE低的患者DM的发生风险明显增加,而在单纯鼾症患者中差异无统计学意义。在临床工作中,应更多地关注SE低(<80%)的OSA患者,提早进行干预,降低DM的发生风险。本研究主要的缺陷在于以下3个方面:首先,该研究为单个中心的回顾性分析,纳入的OSA组与单纯鼾症组患者数量相差较大,比例不均衡,导致统计结果可能出现偏差, 后期仍需要前瞻性的研究证实两者的相关性。其次,由于本研究中未检测基线空腹血糖及HbA1c浓度,无法分析SE与空腹血糖及HbA1c的相关性。最后,本研究对所有患者只进行了一次PSG监测,可能导致SE值有误差, 从而影响最终结果。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明夏宁:提出研究思路,撰写论文; 夏宁、穆志静:设计研究方案; 冯志红、樊晓君:采集整理数据; 夏宁、王美平:分析及统计数据; 聂秀红:总体把关,审定论文。