幕上胶质瘤患者瘤周水肿与镇静药物诱发神经功能缺陷之间的关系

林 楠 张星月 马婷婷 殷雪珂 李学斌

(首都医科大学附属北京天坛医院麻醉科,北京 100070)

颅内占位性病变的患者其中枢神经系统会受到肿瘤的侵犯,由于大脑神经网络强大的功能代偿重塑,并不一定会出现相应病变区域的神经功能缺陷[1-4]。虽然通过临床神经功能评估并不一定发现局灶的神经功能缺陷,但是这类患者却有着脆弱的中枢神经系统,即神经网络以及网络相关的神经功能对药物、病生理变化等刺激十分敏感,出现外界刺激诱发的神经功能缺陷[5]。既往研究[5-6]已明确幕上占位患者存在镇静诱发的神经功能缺陷暴露或加重,并且发现幕上胶质瘤由于对脑组织的损伤多为侵袭性而非压迫性,因此相对于脑膜瘤、海绵状血管瘤、脑脓肿等其他不同类型的颅脑良性占位,胶质瘤患者神经功能对镇静药物更加敏感。在幕上胶质瘤患者中,由于肿瘤具体病理类型和世界卫生组织(World Health Organization, WHO)分级[7]的差异,瘤周水肿的程度也有很大差异,进而对镇静诱发神经功能缺陷的反应也有所不同。本研究将回顾性观察幕上胶质瘤水肿程度与镇静诱发神经功能缺陷之间的关系,从而为探索胶质瘤对网络功能连接的影响提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究为回顾性观察性研究,本研究利用的研究信息不含有使受试者的身份被直接识别或通过与其相关的识别物识别的信息,免除伦理审查。所有的患者均已签署知情同意书。纳入标准:头部磁共振诊断为幕上胶质瘤(额-颞-顶区域)且术后病理确定为胶质瘤的患者,年龄18～65岁、美国麻醉医师协会(American Society of Anesthesiologists,ASA)分级Ⅰ～Ⅱ级、术前成功行镇静前后美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)[8]神经功能评估的患者,共76例。排除标准为:妊娠期或哺乳期患者、复发肿瘤、不能配合神经评估、精神障碍、术前24 h使用过口服或静脉镇静药物、药物和/或乙醇滥用史。

患者的人口学特征和病变特征从原始病历、影像学检查结果和术后病理诊断结果中提取;镇静药物的使用类型和剂量、通过NIHSS进行的神经功能评分结果均从既往研究的病例报告表中提取。

1.2 研究方法

患者的镇静药物应激测试均于手术当天进行,测试时间段为进入手术室后、麻醉诱导之前。患者入室开放外周静脉,监测血压、心率、心电图、血氧饱和度,并在清醒状态下接受第一次NIHSS神经功能评估,随后给予咪达唑仑、异丙酚、芬太尼、右美托咪定的其中任一种有镇静作用的药物,使患者达到可配合的轻度镇静状态,即清醒镇静评分(Observer’s Assessment of Alertness/Sedation, OAA/S)[9]滴定到4分并维持,然后进行第二次NIHSS评分,作为药物应激测试后的神经功能评估。

四种药物的滴定初始剂量为异丙酚0.5 mg/kg、咪达唑仑0.03 mg/kg、芬太尼2 μg/kg、右美托咪定0.3 μg/kg(泵注7～10 min),若未达到镇静深度,则增加初始剂量50%的药物剂量继续观察,若达到研究药物剂量,即增加两次给药依旧无法达到目标镇静深度,则予以剔除。给药后出现过度镇静的患者,即OAA/S小于4分的患者,予以剔除。整个给药过程中和评估过程中严密监测生命体征。

1.3 观察指标

瘤周水肿与药物应激测试中NIHSS分值变化的关系为研究的主要结局变量。

瘤周水肿在电子计算机断层扫描(computed tomography, CT)影像上表现为低密度区域,在磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)图像上表现为T1WI低信号,T2WI/T2-FLAIR高信号。水肿的程度根据Steinhoff分级[10]进行判断。具体标准如下:Ⅰ级为水肿范围<2 cm;Ⅱ级为水肿>2 cm且局限于大脑半球内;Ⅲ级为水肿>2 cm且超过大脑半球。

根据前期前瞻性研究的结果,镇静前后神经功能的变化通过镇静后NIHSS得分与基础得分之差进行计算,若镇静后NIHSS评分分值增加≥2分,说明镇静导致了神经功能缺陷的加重或暴露了先前未表现出的神经功能缺陷,即认为在镇静药物应激测试中呈现阳性;若镇静后NIHSS评分分值增加<2分,则为阴性。其中NIHSS评分是对神经功能的全面评估[11],包括意识水平、视野、面瘫情况、肢体运动、肢体共济、肢体感觉、语言功能、注意力,总分为42分,得分越高,说明神经功能缺陷越重。

肿瘤的WHO分级[7],共分为Ⅰ～Ⅳ级,Ⅰ～Ⅱ级为低级别胶质瘤,Ⅲ～Ⅳ级为高级别胶质瘤。

术前及术后的卡氏功能状态评分(Karnofsky Performance Status, KPS)[12],该评分用于评价患者的生存能力,80%以上为非依赖级,即生活自理级;50%～70%为半依赖级,即生活半自理;40%及以下为依赖级,即生活需要别人帮助。

此外,还收集了患者的年龄、性别、肿瘤体积、手术后住院时间及住院总花费等资料。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 患者一般情况

研究共纳入了76例符合条件的患者,其中在术前镇静药物应激测试中呈现阳性的患者共32例(42.1%),镇静后的NIHSS评分相较镇静前增加3(3～5)分。

2.2 患者镇静药物应激测试结果

根据患者在镇静药物应激测试中是否呈现阳性进行分组,比较的结果如表1所示。2组患者的年龄、性别、术前KPS评分及肿瘤体积差异无统计学意义(P>0.05)。患者术前的Steinhoff水肿分级与镇静药物应激测试的结果没有相关性(Ⅰ级: 34.4%vs40.9%; Ⅱ级: 43.8%vs38.6%; Ⅲ级: 21.9%vs20.5%,P=0.842)。患者的肿瘤WHO分级显著影响测试的结果,高级别胶质瘤患者在镇静药物应激测试中呈现阳性反应的比例显著高于低级别胶质瘤患者(Ⅱ级: 40.6%vs70.5%; Ⅲ～Ⅳ级: 59.4%vs29.5%,P=0.009)。

表1 镇静药物应激测试结果Tab.1 Sedative drug stress test results

镇静药物应激测试结果不同可产生患者预后的显著差别。测试呈阳性的患者住院花费显著升高[6.65 (4.11～10.30)万元vs4.49 (3.46～7.13)万元,P=0.006],且术后KPS评分较阴性组呈现较低的趋势(P=0.052)。测试结果的不同对手术后住院时长没有明显的影响(P>0.05)。

2.3 单因素及多因素回归分析镇静测试的影响因素

单因素Logistic回归显示,胶质瘤的WHO分级是患者出现镇静测试阳性的主要危险因素,高级别胶质瘤患者出现镇静测试阳性的危险性是低级别胶质瘤的2.14倍(OR=2.14, 95%CI:1.14～4.01,P=0.017),术前其他因素如年龄、性别、术前KPS评分、肿瘤体积和水肿分级并未对药物测试结果产生显著性影响(表2)。 多因素Logistic回归显示仅肿瘤的WHO分级为镇静测试阳性的危险因素(OR=3.17, 95%CI:1.15～8.76,P=0.026),肿瘤水肿分级差异无统计学意义(OR=0.84, 95%CI:0.40～1.77,P=0.844),其余因素差异无统计学意义。

表2 单因素Logistic回归分析镇静测试阳性的危险因素Tab.2 Univariate Logistic regression analysis of risk factors for positive sedation tests

3 讨论

在这项回顾性、观察性的研究中,共计32/76(42.1%)例患者在镇静药物应激测试中呈现阳性反应。笔者并没有发现患者脑水肿程度与镇静诱发神经功能缺陷之间存在显著关联。脑水肿会增加颅内压[13],尤其对于血-脑脊液屏障受损和脑血流自动调节能力受损的患者而言,颅内压的增加会导致局部或全脑的灌注不足,进而出现缺血引发的神经功能障碍[14]。对于已经有颅内病变如脑胶质瘤的患者,大脑的相应区域会存在代谢与灌注的异常,使大脑处于脆弱状态,因此神经网络功能容易受到药物的影响[15-16],其中瘤周水肿可能会使这种影响加重。有研究[17-18]显示,癫痫发作或急性脑卒中患者的脑水肿可能通过损坏淋巴系统对神经功能造成影响。然而本研究发现,对于胶质瘤患者,脑水肿对应激状态下脆弱大脑的神经功能影响并不显著,这可能是由于相对急性发作的疾病,肿瘤在生长的同时激发了脑功能网络的强大代偿重塑功能[2],且功能的代偿程度远超水肿对脑网络造成的干扰,因此,胶质瘤患者的脑水肿对镇静诱发神经功能缺陷的影响可能不如急性发病的患者那样显著。

胶质瘤是一种浸润生长的颅内肿瘤,随着其WHO级别的增加,其侵袭破坏作用增强。本研究发现了肿瘤WHO分级与镇静药物应激测试结果的关系,高级别胶质瘤患者的脑网络代偿更加脆弱,抵抗镇静药物刺激的能力较差[19]。通过给予镇静药观察患者的神经功能是否恶化或是否出现新发的局灶神经功能缺陷,可作为一种应激测试在一定程度上反映脑功能的脆弱程度以及脑网络代偿重塑的结果[20]。镇静药物应激测试不仅可以反映患者术前的神经功能,同时可以预测患者预后。相对于应激测试阴性的患者,阳性患者术后的KPS出现较低的倾向,即这类患者术后的生存能力可能较差。但可能由于样本量较小,这种改变未显示差异有统计学意义。此外,测试阳性患者的住院花费显著高于阴性患者,这可能与术后功能状态较差,需要更多治疗与康复训练相关。应当对术前镇静药物应激测试阳性的患者更加关注,尽可能地改善他们的术后功能状态,减少患者的经济负担。

本研究存在一些局限性。首先,本研究样本量较小,需要更大样本量的研究以确定脑水肿与镇静药物应激测试的关系;其次,可以通过功能磁共振等多模态影像学检查来验证镇静药物应激测试与脑网络和神经功能的关系,为测试的使用提供更加有力的依据。

综上所述,幕上胶质瘤患者瘤周水肿的程度与镇静药物诱发的神经缺陷阳性率之间无显著关联。但药物应激测试呈现阳性的患者住院花费显著增高,术后功能状态也相对较差。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明林楠:研究设计、实施质量控制、文章撰写和论文审定;张星月:数据分析和文章撰写;马婷婷:数据收集和文章撰写;殷雪珂、李学斌:研究数据的提取和整理。