回肠通道术术前营养控制状态评分对判断膀胱癌患者预后的价值

张玉冬 魏后忆 王润锦 蒋铭心▲ 杨 坤王明帅★ 瓦斯里江·瓦哈甫★ 宋黎明 金木兰 邢念增★* 牛亦农#*

(1.首都医科大学附属北京朝阳医院泌尿外科,北京 100020;2.首都医科大学附属北京朝阳医院病理科,北京 100020)

膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一。在世界范围内,膀胱癌发病率位居恶性肿瘤的第 9 位,病死率居恶性肿瘤的第 13 位。每年约有550 000例新增病例[1]。器官局限性膀胱癌分为肌层浸润性膀胱癌(muscle-invasive bladder cancer, MIBC)和非肌层浸润性膀胱癌(non-muscle-invasive bladder cancer, NMIBC),其中NMIBC占 75%[2-3]。NMIBC的经典手术治疗方式是经尿道膀胱肿瘤切除术(transurethral resection of bladder tumor, TURBT),但5年复发率高达30%～80%[4]。近40%的复发性膀胱癌患者会进展为MIBC[5]。MIBC的标准治疗方式为根治性膀胱切除加尿流改道术。尿流改道是影响根治性膀胱切除术后并发症发生率和生存质量的重要因素, 常见术式包括回肠通道术、输尿管皮肤造口、原位新膀胱重建等,其中回肠通道术最为常用[6]。随着外科技术的发展和围术期管理水平的提高,回肠通道术后并发症发生率明显减少,患者生存率及生命质量明显改善。然而同样接受回肠通道术的患者,其预后仍存在很大差异。因此,有必要寻找更有效的临床指标来评估其预后并指导治疗。

既往研究[7]表明,肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移和血管生成都受到炎症的影响。恶性肿瘤患者的预后与一般营养状况和免疫炎症反应密切相关[8-9]。 Ignacio de Ulíbarri等[10]2005年首次提出营养控制状态 (controlling nutritional status,CONUT) 评分,作为评估免疫营养状况的一项重要指标。多项研究[11-16]表明,CONUT评分与胃癌、宫颈癌、肝癌、乳腺癌等多种肿瘤的预后显著相关[11-16]。临床研究[17]表明,在胆管癌患者中,CONUT评分对预后的判断优于血小板-淋巴细胞比值(platelet lymphocyte ratio,PLR)和预后营养指数(prognostic nutritional index,PNI)等指标。膀胱根治术后患者生存率与术前机体营养状态和免疫状况之间的关系已有报道[18],但是CONUT 评分与根治性膀胱切除加回肠通道术患者预后之间的关系尚不明确。本研究旨在探讨术前CONUT评分对该类膀胱癌患者预后评估的价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2014年3月至2020年6月在首都医科大学附属北京朝阳医院行腹腔镜根治性膀胱切除术加标准盆腔淋巴结清扫的患者79例。其中48例行腹腔镜下体腔内回肠通道术,31例行小切口体腔外回肠通道术。纳入标准:①年龄18～85岁;②所有病例均行根治性膀胱切除加回肠通道术,术后病理学检查证实为膀胱尿路上皮癌;③临床及随访资料完整。排除标准:①行其他尿流改道手术;②合并其他部位原发性恶性肿瘤;③具有严重的器质性疾病;④术前1个月内有输血史或合并感染。本研究符合《赫尔辛基宣言》原则,获得患者的知情同意,并通过了医院伦理委员会审批(批准号:2020-科-547)。

1.2 资料收集

通过电子病历系统收集患者的年龄、性别、身高、体质量、术前合并症[高血压、糖尿病和冠状动脉粥样硬化性心脏病(以下简称冠心病)等]、美国麻醉医师协会(American Society of Anesthesiologists,ASA)分级评分、术前1周内白蛋白浓度、血清胆固醇浓度、总淋巴细胞计数、手术时间、术中出血量、术后肿瘤病理分期等。

1.3 随访

通过电话、门诊、住院病历系统等方式进行随访,获取患者最终生存资料,随访至 2022年1月。总生存期(overall survival,OS)定义为术后第1天至患者死亡的时间。无复发生存期(recurrence free survival,RFS)定义为患者术后获得完全缓解时到出现复发或者随访截止的时间。

1.4 CONUT评分及分组

CONUT评分[10]基于患者的血清白蛋白浓度、总淋巴细胞计数和总胆固醇浓度进行评分,按照标准对上述3种指标进行评分,CONUT总分共计12分,得分越高,营养状态越差。根据中位CONUT评分将79例患者分为2组,其中48例为低CONUT 组(≤2分),31例为高CONUT组(>2分)。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 患者基本资料

两组患者的年龄、性别、体质量指数(body mass index,BMI)、术前合并症、术前ASA评分、吸烟史、手术时间、术中出血量、分期、细胞分化、淋巴结阳性率之间的差异无统计学意义,但高 CONUT 组的Ⅰ～Ⅱ级术后并发症发生率(P=0.009)、T分期(P=0.048)和切缘阳性率(P=0.021)明显高于低CONUT评分组,详见表1。

表1 患者基本临床资料Tab.1 Comparison of basic clinicopathological data between the two groups

2.2 生存分析

在中位24个月的随访中,27例患者死亡,33例患者出现肿瘤复发或转移。Kaplan-Meier生存曲线显示入组患者的OS中位时间为96周,第1、3、5年OS累积率分别为82.3%、64.3%和59.5%。其中低CONUT组患者OS中位时间和第1年OS累积率均显著高于高CONUT组患者(>96周vs24周;93.1%vs73.6%;P=0.001 5)(图1)。通过Kaplan-Meier生存曲线发现总研究人群的RFS中位时间为>96周,高CONUT组患者RFS中位时间和第1年RFS累积率均显著低于低CONUT组患者(16周vs>96周;57.5%vs84.9%;P=0.004 6)(图2)。

图1 高CONUT组和低CONUT组膀胱癌患者的总体生存曲线Fig. 1 Kaplan-Meier curve analyses of OS in the high and low CONUT score groupsCONUT:controlling nutritional status; OS:overall survival.

图2 高CONUT组和低CONUT组膀胱癌患者的无复发生存曲线Fig. 2 Kaplan-Meier curve analyses of RFS in the high and low CONUT score groupsCONUT:controlling nutritional status; RFS:recurrence-free survival.

2.3 预后因素分析

单因素Cox回归模型显示,肿瘤病理T分期(HR=4.610;95%CI:1.942～10.945;P=0.001)、淋巴结转移(HR=4.906;95%CI:2.238～10.755;P<0.001)和CONUT评分(HR=3.110;95%CI:1.438～6.723;P=0.004)均为影响根治性膀胱切除加回肠通道术患者OS的潜在危险因素。将单因素Cox回归模型中的潜在危险因素纳入多因素Cox回归分析显示,T分期(HR=2.699;95%CI:1.056～6.745;P=0.038)和CONUT评分(HR=2.283;95%CI:1.038～5.018;P=0.040)是影响该类膀胱癌患者OS的独立危险因素,详见表2。

表2 总生存期影响因素分析Tab.2 Univariate and multivariate analyses of OS factors

单因素Cox回归模型显示 ,肿瘤病理T分期(HR=3.603;95%CI:1.739～7.466;P=0.001)、切缘阳性(HR=3.567;95%CI:1.221～10.418;P=0.020)、淋巴结转移(HR=4.315;95%CI:2.153～8.651;P<0.001)和CONUT评分(HR=2.599;95%CI:1.301～5.193;P=0.007)均为影响根治性膀胱切除加回肠通道术患者RFS的潜在危险因素。将单因素Cox回归模型中的潜在危险因素纳入多因素Cox回归显示,CONUT评分(HR=2.264;95%CI:1.058～1.219;P=0.035)和淋巴结转移(HR=2.704;95%CI:1.219～5.997;P=0.014)是影响该类膀胱癌患者RFS的独立危险因素,详见表3。

表3 无复发生存期影响因素分析Tab.3 Univariate and multivariate analyses of RFS factors

3 讨论

本研究纳入实施根治性膀胱切除加回肠通道术的79例膀胱癌患者,旨在分析术前CONUT评分判断该组患者OS和RFS的有效性。通过分析资料发现,术前CONUT评分能够独立预测该类膀胱癌患者OS及RFS。本研究选择CONUT中位数 2分为临界值,将患者分为术前高CONUT评分组和低CONUT评分组。通过Kaplan-Meier曲线分析发现,术前高CONUT评分组的OS及RFS均短于低CONUT评分组,两组之间的差异有统计学意义(P<0.05)。多因素Cox回归分析发现,纳入肿瘤的病理特征(肿瘤T分期、淋巴结转移、切缘阳性)后,CONUT评分的独立预测作用仍有意义,故CONUT评分能够独立预测该类膀胱癌患者的OS和RFS。

Nemoto等[18]探究了CONUT评分对膀胱根治性切除术后患者预后的预测效果,认为CONUT评分(>3分)是判断根治性切除手术后膀胱癌患者预后的独立危险因素。目前,国内也有研究[19]表明,术前CONUT评分能独立预测根治性膀胱切除术后膀胱癌患者的生存情况,且CONUT 评分与根治性膀胱切除术后患者的OS相关;然而作者并未阐明队列中的患者在接受膀胱根治性切除术后采取了何种尿流改道方式,且并未随访患者术后复发的情况。多项研究[20-21]表明,选择不同尿流改道术式会影响膀胱癌患者的预后。为消除不同尿流改道术式对患者生存预后判断的影响,本研究评估了回肠通道术这一国内应用最普遍的单一尿流改道术式,发现 CONUT 评分对该类膀胱癌患者的OS及RFS均有很好的预测作用。

在本研究中,高CONUT组比低CONUT组患者具有更高的T分期(P=0.048)和更高的切缘阳性率。肿瘤-淋巴结-转移分期系统自1997年美国癌症联合委员会(American Joint Comittee on Cancer, AJCC)发布以来一直作为临床上判断癌症患者预后的常用手段,其代表了肿瘤的大小和浸润深度。Kang 等[22]探究了在肾癌中影响CONUT评分的一系列因素,发现较大的肿瘤体积和更高的肿瘤分期与CONUT 评分呈正相关,而Lallas等[23]的研究表明在其他泌尿系统肿瘤中,更高的T分期将导致更高的切缘阳性率。

CONUT评分作为一项营养评价工具,根据患者术前血液学检查中血浆白蛋白浓度、总胆固醇浓度和淋巴细胞计数计算得出[24]。其具有数据获取简单、计算容易,且不增加患者经济成本的特点,使得这项指标适用于所有人群。值得注意的是,白蛋白评分数值是其余两项指标的2倍,反映了白蛋白在CONUT 评分标准中具有更重要的地位。白蛋白主要在人体肝中产生,是构成血浆蛋白的主要成分,反映机体的营养状况,既往研究[25-27]表明,术前血浆白蛋白水平对多种癌症患者的预后有重要的预测意义。同样术前血浆白蛋白浓度也是根治性膀胱切除术后的并发症发生率与病死率的重要预测指标[28]。一篇综述[29]显示,根治性膀胱切除术高CONUT评分患者的白蛋白及胆固醇浓度更低,术后更容易发生伤口愈合不良等并发症。

本研究所统计的术后并发症包括发热(>38 ℃)、腹痛、呕吐、麻痹性肠梗死等低级别并发症(Clavien-DindoⅠ-Ⅱ),以及下肢深静脉血栓、死亡等高级别并发症(Clavien-DindoⅢ-Ⅴ);本研究中无论是低级别与高级别并发症,低CONUT组术后并发症发生率均显著低于高CONUT组(P=0.009)。前文提到,术前白蛋白浓度的降低可能预示着患者术后并发症的增多,这提示我们需要加强围术期快速康复管理,减少应激等因素导致的白蛋白降低,必要时给予额外的白蛋白营养支持。

CONUT评分系统与其他评分系统的主要区别在于将总胆固醇浓度计算在内,在评估肿瘤患者免疫和营养状态时,总胆固醇浓度比其他临床参数更具有指导意义。研究[30]表明,在实体肿瘤中,淋巴细胞相关的炎症指数对评估患者生存展现出良好的临床应用价值,淋巴细胞水平降低与宫颈癌、肺癌、淋巴瘤等多种肿瘤的预后不良有关[31-33]。T淋巴细胞在抗肿瘤免疫中发挥核心作用;而胆固醇及其衍生物是重要的调节剂,能够调控T淋巴细胞的趋化性、细胞周期和效应功能等[34]。富含胆固醇的脂筏属于细胞膜上特殊的区域,介导T细胞受体αβ-主要组织相容性复合物αβ(T cell receptor αβ-major histocompatibility complex αβ)和免疫突触的形成,以及下游激酶的磷酸化与去磷酸化,调节T细胞的活化。同时胆固醇能增强依赖于T细胞抗原受体的信号转导,从而达到抗肿瘤免疫的目的[35]。因此,本研究中高COUNUT评分患者的白蛋白和胆固醇浓度均显著降低,导致营养水平和免疫状态均比较差,不利于肿瘤控制,最终影响患者的生存和生活质量。

然而,本研究存在一定的局限性,第一,本研究是回顾性单中心研究,样本量较小。第二,本研究未将CONUT评分与其他预后评估指标进行比较分析,如:中性粒细胞-淋巴细胞比值(neutrophil lymphocyte ratio,NLR)、白蛋白-碱性磷酸酶比值等。对于术前CONUT 评分是否能够作为根治性膀胱切除加回肠通道术患者预后判断的最佳指标,还需要进一步验证,以更好地判断CONUT评分对该类膀胱癌患者预后的预测价值。

综上所述,对于实施了根治性膀胱切除加回肠通道术的膀胱癌患者,术前CONUT评分可以作为术后患者生存及复发的有效预测指标,有助于临床医师及时发现并处理高风险患者。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明张玉冬:提出研究思路,设计研究方案,采集数据,撰写论文;王润锦:分析数据;魏后忆、蒋铭心:调研文章方案可行性;杨坤:采集数据;王明帅、瓦斯里江瓦哈甫、宋黎明、金木兰:审定论文;邢念增、牛亦农:审定论文,总体把关。