非转移性前列腺癌根治术后发生第二原发癌的危险因素分析

朱光艺 王润锦 熊天宇 叶小波 刘占良 曹 放 林哲闽 牛亦农*

(1.首都医科大学附属北京世纪坛医院泌尿外科,北京 100038;2.首都医科大学附属北京朝阳医院泌尿外科,北京 100020 )

前列腺癌(prostate cancer,PCa)是男性最常见的恶性肿瘤,在全球癌症发病率中位居第3位,病死率居第8位[1]。由于前列腺特异性抗原(prostate specific antigen,PSA)的广泛应用,以及早筛早诊早治疗,PCa的病死率明显下降[2]。目前PCa的治疗方案已经多样化,比如根治性前列腺切除术、雄激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy,ADT)、放射治疗(以下简称放疗)、化学药物治疗(以下简称化疗)等方式,使得PCa患者的生存率得到了明显提高[3],在过去的25年里,美国PCa患者5年生存率从67.8%提高到99.7%[4]。

然而,随着PCa患者生存期的延长,第二原发癌(second primary malignancies,SPM)的发病率也可能升高[5]。SPM是指除第一原发癌PCa之外,发生于同一患者的其他组织来源的原发癌,并且SPM诊断时间距离第一原发癌大于6个月[6]。目前关于PCa患者SPM发病率的研究结果并不太一致,台湾省一项研究[7]纳入30 964例新诊断PCa的患者,分析发现PCa患者发生SPM的风险低于非PCa男性患者。相反的是,瑞士一项研究[8]纳入20 559例PCa患者,德国一项研究包括59 259例PCa患者[9],两项研究均显示PCa患者发生SPM的风险升高,并且SPM的组织类别在导致患者死亡的因素中更具决定性作用[10]。

为此,本研究从美国国家癌症研究所监测、流行病学和最终结果(Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER) 数据库筛选2010年至2015年诊断为T1-4N0M0的PCa患者的临床资料,分析不同治疗方式对SPM发生率的影响,以及影响SPM的危险因素。

1 对象与方法

1.1 研究对象

从SEER数据库里筛选2010至2015年诊断为T1-4N0M0的PCa患者。收集资料包括种族、年龄、TNM分期、手术史、化疗史、放疗史、根治标本Gleason评分(Gleason score of radical prostatectomy specimens,GSPR)、PSA值、SPM发生时间及发生部位等,进行回顾性分析。纳入标准:①病理确诊为PCa;②患者不存在淋巴结转移及远处转移;③患者临床资料完整。排除标准:①患者临床资料不完整;②患者存在淋巴结转移或远处转移;③未行根治术的患者;④既往有肿瘤病史的患者。根据纳入和排除标准,本研究共纳入PCa患者243 094例。

由于 SEER 数据库中的患者信息是公开且匿名的,因此本研究不需要伦理批准和患者的知情同意。本研究的研究方法符合 SEER 数据发布的研究标准。

1.2 研究方法

(1)影响因素分析:采用单因素Logistic回归分析影响SPM发生的危险因素,并将差异有统计学意义的因素纳入多因素Logistic回归分析,总结影响SPM发生的独立影响因素。

(2)分组方法: 根据《中国前列腺癌筛查与早诊早治指南》[11]对T分期、Gleason评分进行分组,T分期分为T1、T2、T3、T4期;而对于根治标本Gleason评分,分为≤6分、7分、8分、9分、10分五组;在《中国前列腺癌筛查与早诊早治指南》[11]中,PSA大于20 ng/mL对PCa患者的预后有明显影响,在此基础上,本研究尝试探索PSA浓度是否影响SPM的发生发展,为方便统计,PSA>20 ng/mL时按20 ng/mL为一个梯度进行划分,将病例分为≤4,4～10,≤20,20～40,≤60,>60 ng/mL 六组;根据单纯手术、手术加放疗、手术加化疗等不同的治疗方式进行分组,其中,放化疗史均是指针对PCa而进行的治疗方式,分析每一组中SPM发生率以及高发的前五个系统,比较组间差异是否有统计学意义。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 临床资料

本次共纳入243 094例患者,其中发生SPM者19 344例(8.0%),发生SPM的中位时间为36个月,年龄、种族、根治性前列腺切除手术史、PCa放疗史、PCa化疗史、T分期、PSA、GSPR在两组中差异均有统计学意义(P<0.05),详见表1。SPM最常见的前十个部位,分别为肺和支气管(16.2%)、膀胱(12.4%)、皮肤(9.4%)、肾和肾盂(8.4%)、结直肠(4.2%)、非霍奇金淋巴瘤(4.0%)、骨髓瘤(2.9%)、胃(2.3%)、肝(2.1%)、食管(2.1%)。

表1 患者的基线资料Tab.1 Clinical characteristics of the patients

2.2 影响SPM发生的Logistic回归分析

单因素Logistic回归分析显示,种族、年龄、放疗史、化疗史、T分期、GSPR、PSA为SPM的影响因素(P<0.05)。多因素Logistic回归分析则显示,种族、年龄、化疗史、放疗史为SPM的独立影响因素,详见表2。

表2 影响SPM的单因素和多因素Logistic回归分析Tab.2 Logistic regression analysis of single factor and multiple factor influencing SPM

2.3 不同治疗方式分组发生SPM的比较

单纯手术组共95 305例,发生SPM者6 103例(6.4%),最常发病的前五个系统为消化系统、泌尿系统、免疫系统、呼吸系统、血液系统;手术加放疗组共7 799例,发生SPM者644例(8.3%),最常发病的前五个系统同样为消化系统、泌尿系统、免疫系统、呼吸系统、血液系统;手术加化疗组共147例,发生SPM者29例(19.7%),最常发病的前五个系统为消化系统、泌尿系统、免疫系统、呼吸系统、内分泌系统。手术加化疗组SPM发病率高于其他两组(P<0.05),3组SPM累及的系统差异无统计学意义,详见表3。

表3 不同治疗方式分组对比资料Tab.3 Comparative data of different treatment groups n(%)

3 讨论

本研究从SEER数据库里选取243 094例PCa患者,经分析发现共有19 344例 SPM患者,发病率为8.0%;SPM最常发病的系统为消化系统、泌尿系统、免疫系统、呼吸系统,最常发病的器官为肺和支气管、膀胱、皮肤、肾和肾盂、结直肠;这和Van Hemelrijck等[8]的研究结果类似。同时也有研究[12]显示,年龄、TNM分期、SPM组织学类型等因素为SPM患者总生存期的独立影响因素;由此可见,明确SPM发生发展的影响因素,及早发现SPM,对改善发生SPM的PCa患者的生存及生命质量至关重要。本文通过Logistic回归分析发现,PCa患者的种族、年龄、化疗史、放疗史为SPM的独立影响因素;相对于黑色人种,白色人种具有更低的患病风险(OR=0.604,95%CI:0.512～0.712);年龄越大的患者SPM发生率更高(OR=1.051,95%CI:1.046～1.055);化疗(OR=3.257,95%CI:2.090～5.074) 和放疗(OR=1.146,95%CI:1.022～1.286)患者,其SPM风险也显著升高。本研究没有观察到T分期和PSA与SPM发生之间存在显著关系。

最近的一项包含143 886名PCa患者的队列研究[13]表明,与未接受放疗的患者相比,接受放疗的PCa患者更容易患SPM,并且这种风险随着时间推移增加[13-14]。既往研究[15]显示,与根治性前列腺切除术相比,采用常规的分割调强适形放疗、中度低分级调强适形放疗和近距离放疗,SPM发生率升高;但是接受立体定向放疗的患者SPM发生率较低。一项系统性综述[16]报道,研究放疗对于SPM的影响,必须考虑到放疗的方式及剂量等因素;外照射放疗明显提高SPM风险[17]。一项研究[18]纳入接受过不同放疗技术治疗的2 526名PCa患者,结果表明相比于调强适形放疗和容积旋转调强放疗,采用三维适形放疗的患者盆腔第二癌发病风险更低。另有研究报道[19]调强适形放疗与非盆腔SPM发病风险增加显著相关。放疗对SPM发生部位的影响也不尽相同,一项Meta分析[20]显示,因PCa接受外照射放疗、近距离放疗等的男性,患膀胱癌、结肠直肠癌和直肠癌的风险增加;但继发性肺癌和血液系统癌症的风险并未提高。因此对于因PCa行盆腔放疗的患者,尤其注意是否存在其他盆腔恶性肿瘤。

化疗相关的SPM研究[21-22]显示,烷基化剂、拓扑异构酶Ⅱ抑制剂和抗代谢药物与治疗引起的髓系恶性肿瘤有关。骨转移PCa患者和骨转移去势抵抗性PCa患者,既往使用化疗药物与SPM 发生密切相关[23]。本研究结果亦表明,化疗(OR=3.257,95%CI:2.090～5.074)是PCa患者发生SPM的独立危险因素。

在本文中,笔者根据治疗方式将患者分为单纯手术组、手术+放疗组、手术+化疗组。手术+放疗组与手术+化疗组SPM发病率明显高于单纯手术组(P<0.05),这与Preisser等[24]对152 161例PCa患者的研究结果一致。关于SPM所累及的系统,3组间的差异无统计学意义(P>0.05),位列前4位的均为消化系统、泌尿系统、免疫系统和呼吸系统,所以放疗和化疗并没有导致SPM累及器官系统的显著变化。

PCa患者进行定期复查非常重要,除了PCa相关的检查,还要警惕SPM的发生,尤其在消化系统、泌尿系统、免疫系统等常见的部位,肺、膀胱、皮肤、肾等常见的器官,应该定期做肿瘤标志物、电子计算机断层扫描、磁共振等检查,以便于早发现,早治疗。孙俊杰等[25]提出SPM的治疗原则:①首选手术切除,尽可能切除所有的肿瘤,必要时行分期手术;②先处理恶性程度大、对患者威胁程度大的肿瘤;③多学科联合治疗,优化治疗方案。

本次研究存在以下不足:第一,本研究所用数据来源于SEER公共数据库,且是回顾性研究,在患者选择方面存在一定偏倚;受限于公共数据库无法包含较全的患者资料,本文所纳入分析的影响因素较少,如患者的家族史、生活习惯、职业等因素无法获取,可能会对结果产生一定的影响;第二,在研究某种因素对SPM影响的时候,采用倾向性匹配分析会使结论更加准确,但是本文进行匹配之后样本量丢失严重,无法进行下一步分析;第三,手术+化疗组SPM发病率显著高于其他两组,而SPM累及各系统的比例并没有显著差别,可能与病例数偏少导致的误差相关,后续需要进一步分析,从而提供更加客观的参考依据。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明朱光艺:提出研究思路,设计研究方案,撰写论文;王润锦:采集、分析数据;熊天宇、叶小波:调研文章方案实施的可行性;刘占良、曹放:分析数据;林哲闽:审定论文;牛亦农:审定论文,总体把关。