联合检测新型胰岛素抵抗指数与系统性炎症反应指数与冠心病相关性的初步探究*

李清妹，钱航，李东锋，陈继舜，肖金平，闵新文，杨汉东，陈俊，许浩

（1.锦州医科大学国药东风总医院研究生培养基地 湖北 十堰 442008；2.湖北医药学院附属国药东风总医院湖北 十堰 442008）

冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary heart disease,CHD）是危及全世界人们身体健康的重要原因，现在已经明确的多种危险因素包括吸烟、糖尿病、家族史、高血压等［1］，危险因素中可以纠正的有吸烟、高血压、超重或肥胖、血糖血脂代谢紊乱，除此之外还有不健康的饮食结构及生活方式的改变［2］。胰岛素抵抗可定义为内源性或外源性补充的胰岛素无法像在正常人体内发挥它的生理效应［3］，可能导致2 型糖尿病的发生、加速动脉粥样硬化进程、导致血压的持续升高、多囊卵巢综合征的进展［4］。尤其在非2 型糖尿病的冠心病人群中，有研究认为胰岛素抵抗在冠心病的发病机制中也起重要作用，这其中起到桥梁作用的是血脂［5］。本研究中笔者使用新型胰岛素抵抗指数将血糖、血脂、体质指数纳入，较需要血胰岛素计算的传统胰岛素抵抗指数（homestasis model assessment for insulin resistance,HOMA-IR），更加容易获得。除此之外，冠心病的主要病因为动脉粥样硬化，现比较认可的动脉粥样硬化的形成过程是脂质代谢紊乱及炎症联合干预的结果［6］，在这个过程中，大量免疫细胞参与，对患有和未患有冠心病的患者的多项研究结果表明，白细胞（white blood cell,WBC）计数可用于预测冠状动脉事件的发生率［7］。除此之外，冠状动脉风险增加与高中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞等炎症细胞计数相关［8］。本研究中选用系统性炎症反应指数（systemic inflammation response index,SIRI）这一指标综合了中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞这三个指标来研究其对非2 型糖尿病冠心病的预测价值。此前有研究发现系统性炎症反应指数越高，冠心病后期的不良事件发生率越高［9］，但其对于冠心病诊断的预测价值尚不清楚，因此，笔者研究以新型胰岛素抵抗指数（metabolic score for insulin resistance,METS-IR）、SIRI 这两个指标从冠心病的危险因素及炎症这两个方面来评估其对冠心病的诊断价值。

1 资料和方法

1.1 一般资料

根据纳入及排除标准，纳入2021 年1 月至2022 年6 月在国药东风总医院心血管内科住院治疗的482 例患者。根据患者在院期间完成的冠状动脉造影检查结果将纳入的482 例患者分为冠心病组（n=245）和对照组（n=237）。入院医生准确测量其血压、身高、体重等指标。纳入标准：①年龄30～85 岁，入院择期首次行经皮冠状动脉造影检查；②身体一般情况良好，无重大身体精神疾病，神志清楚，能自然交流沟通。排除标准：①既往明确诊断为陈旧性心肌梗死者，曾行经皮冠状动脉支架植入术或有冠状动脉旁路移植术史的患者；②既往明确诊断为2 型糖尿病或诊断为糖耐量异常，既往诊断过高脂血症或现正服用其他影响血脂药物（贝丁酸类、他汀类、类固醇类）的患者；③严重的心脏瓣膜疾病、心肌病、恶性心律失常，急性脑梗进展及恢复期，急/慢性肾衰等其他系统病变者；④合并有系统性疾病如系统性红斑狼疮、影响全血细胞的血液系统疾病、诊断为恶性肿瘤或正在处于化疗放疗阶段、全身恶病质的患者；⑤合并脓毒血症、败血症、多器官功能障碍等其他全身急/慢性感染状态者。本研究通过国药东风总医院伦理委员会审批（LW-2022-033）。

1.2 研究方法

1.2.1 收集资料 收集患者的一般资料及检验指标，包括年龄、性别、身高、体重、吸烟史、饮酒史、高血压等病史。检验指标来自患者入院后空腹采集的肘静脉血标本。包括血常规（白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、血小板等），肾功能（血糖、肌酐、尿酸等），血脂（总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白等）。高血压：高血压诊断标准依据《中国高血压防治指南》［10］，在平静状态下连续3 次非同日测量坐位收缩压（SBP）≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒张压（DBP）≥90 mmHg，或者既往诊断为高血压，使用降压药物血压降至正常范围内也诊断为高血压。吸烟史定义：指平均每天吸烟≥1 支，并且连续吸烟时间≥6 月，现未戒烟。饮酒史定义：男性饮酒量超过40 g/日，女性饮酒量超过20 g/日，持续超过5 年，现未戒酒。计算METS-IR 及SIRI。计算公式如下：

1.2.2 冠状动脉造影 冠状动脉造影检查入路首选右侧桡动脉，行Allen 试验结果阴性或无桡动脉搏动者选用左侧桡动脉或右侧股动脉。采用多体位造影，采用左蜘蛛位、肝位、左肩位、右肩位、正头位、正足位行获得左侧冠状动脉血管造影结果，采用左前斜位、头位、右前斜位获得右侧冠状动脉血管造影结果，最后穿刺点行加压包扎。以上操作过程由国药东风总医院心血管内科导管室介入专家完成，造影结果至少由2 名经验丰富的心血管内科副主任医师或主治医师评定。

冠状动脉狭窄程度采用国际直径计算法，即：血管狭窄程度=［（狭窄端近心端正常血管直径-狭窄处直径）/狭窄端近心端正常血管直径］×100%进行评价，冠状动脉直径减少≥50%为阳性。

1.2.3 研究分组 根据患者冠状动脉造影检查结果≥50%为冠心病组（n=245），冠状动脉造影检查结果＜50%为对照组（n=237）。

1.3 统计学方法

应用SPSS 23.0 软件进行统计学分析。服从正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，不服从正态分布的计量资料用M（P25,P75）表示；独立样本t检验用于评价正态分布的两组间计量资料的统计学差异；Mann-WhitneyU检验用于评价非正态分布的两组间计量资料的统计学差异。计数资料以百分率（%）表示，采用χ2检验评价其组间差异的显著性。使用二元Logistic 回归分析，得到冠心病的独立危险因素，并使用Hosmer-Lemeshow 拟合优度检验衡量构建此模型的校准度如何。采用受试者操作特征（ROC）曲线得到对应指标的截断值、灵敏度、特异性。除Hosmer-Lemeshow 拟合优度检验以P＞0.05 为校准度较好以外，其他检验方法均以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床资料及实验室检测指标比较

对于基本资料比较而言，冠心病组与对照组比较，其男性、年龄、高血压病史的人数、吸烟饮酒人数以及体重指数（BMI）均较高，差异有统计学意义（P＜0.05）。对于实验室检测指标而言，冠心病组的空腹血糖（FPG）、血尿酸（UA）、WBC、中性粒细胞计数（NEUT）、单核细胞计数（MONO）、METS-IR、SIRI 均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。HDL-C 作为心血管保护作用的脂蛋白，对照组相对于冠心病组较高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见图1、表1。

表1 冠心病和对照组基本资料比较

图1 冠心病组与对照组METS-IR 和SIRI 比较

2.2 冠心病影响因素的二元Logistic 回归分析

挑选一般资料分析中有统计学差异并与冠心病危险因素相关的的指标分别纳入单因素Logistic回归分析中，将有较大统计学差异的性别、高血压病史、METS-IR、SIRI 纳入多因素二元logistic回归分析中，可以看出METS-IR、SIRI 在本模型中为独立危险因素。在验证改模型的校准能力上，笔者使用Hosmer-Lemeshow 检验方法，得到χ2=7.495、P=0.484（P＞0.05），构建的此模型的校准能力较好，其中研究对象群体中66.8%的冠心病患者可用该模型解释。见表2。

表2 冠心病影响因素的二元Logistic 回归

2.3 METS-IR、SIRI 及两者联合检测对冠心病的预测价值

METS-IR 的曲线下面积为0.632（95%CI：0.583～0.682），SIRI 的曲线下面积0.633（95%CI：0.584～0.682），两者联合检测的曲线下面积0.696（95%CI：0.649～0.742）。具体数值见表3、图2。

表3 MEIS-IR、SIRI 及联合检测的ROC 曲线数值

图2 METS-IR、SIRI 以及两者联合预测冠心病的ROC 曲线

3 讨论

胰岛素抵抗指的是胰岛素作用的靶器官如脂肪、肝脏、骨骼肌等对于胰岛素反应的敏感性下降，从而导致胰岛素可发挥的正常生物学效应（提高靶器官组织摄取利用葡萄糖，增强糖异生过程，促进脂肪、蛋白质合成）有所下降，从而导致局部的代谢紊乱，以及高胰岛素血症，可以认为胰岛素抵抗为代谢综合症的早期表现［11-12］。有研究定义血管内皮细胞功能障碍及中心性肥胖、血脂异常、高血压、糖耐量异常为胰岛素抵抗综合症，其中胰岛素抵抗被认为是关键联系因素［3，13］。胰岛素抵抗可以损害血管内皮功能，主要体现在导致血管内皮细胞合成一氧化氮（NO）受阻［14］，促凝血因子的释放导致血小板聚集而损害内皮细胞功能［15］。胰岛素抵抗还可使得活性氧类物质（reactive oxygen species,ROS）生成增加，其可以破坏细胞骨架等结构，使血管内皮细胞、平滑肌细胞受损，其也会导致心血管疾病发生的风险增高［16］。胰岛素抵抗在糖尿病、代谢紊乱疾病以及2 型糖尿病合并心血管疾病这几方面中阐述较多，笔者在排除了2 型糖尿病早期来看胰岛素抵抗对于冠心病的影响作用，可以更好的早期预测冠心病发生的风险，以及进行早期的预防及早期快速的诊断。对于传统的胰岛素抵抗指数来说，新型胰岛素抵抗指数作为一种非基于胰岛素的检测指标，避免了检测过程中因胰岛素的检测试剂及单位换算上的误差，具有更好的预测意义［17］。针对笔者的研究发现，冠心病组的新型胰岛素抵抗指数较对照组升高了，且具有统计学意义，其可以较好的预测冠心病的发生风险。

在本次研究中还纳入了SIRI，现在比较认可的动脉粥样硬化的病变进展中，免疫炎症起到不可或缺的作用。血管内壁的剪切应力对内皮细胞的伤害、过量的氧化性低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein,ox-LDL）或高血糖导致产生ROS、趋化细胞因子和诱导粘附分子，从而使炎症细胞能够进入和迁移到血管内膜下作用［18］。在心脏损伤过程中，无论细胞损伤的起源如何，其都会发生炎症反应，其主要特征是先天免疫细胞的参与，然后是修复/重塑阶段，适应性免疫细胞和血管生成/纤维化事件均普遍存在［19］。炎症的反应物有较多，其中白细胞为较易获得的一个指标，单核细胞［20］、淋巴细胞［21］和中性粒细胞［22］已被提议作为心血管疾病风险的潜在的更好预测因素。系统性炎症反应指数是纳入了中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞这三种细胞的综合指标。之前的研究主要集中在肿瘤［23］、中风［24］、类风湿关节炎［25］等全身炎症反应疾病方面。在最近的一项研究中，在年龄＜60 岁的人群中，SIRI 越大，其与后期发生急性心肌梗死程度呈正相关，这些表明较早或较年轻地接触高水平慢性炎症具有较高的不良结果风险［9］。

在本次研究中，笔者从冠心病的危险因素及炎症两个方面来预测冠心病的发生，相对与仅凭单一指标来看，综合这两个因素来评价准确性及敏感性较高。笔者通过单因素分析排除了一些无统计学意义的指标后，将性别、高血压病史、METS-IR、SIRI 纳入多因素二元Logistic 回归分析后，发现在α=0.05 的水平上，METS-IR、SIRI 的相对危险度分别为1.076、2.147，为冠心病的风险预测指标。SIRI 作为综合了中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞的炎症指标，其ROC 曲线下面积为63.3%，METS-IR 曲线下面积为63.2%，联合检测MEIS-IR+SIRI 的ROC 曲线下面积最大，说明从冠心病危险因素和疾病进展中的炎症这两个因素来预测冠心病更加准确。而且，近几年，有较多研究通过更容易获得的临床检验中相关的指标来预测冠心病，这对于一些不满足做冠状动脉造影检查的机构，可以通过临床指标对于冠心病进行早发现、早诊断。总之，联合检测METS-IR、SIRI可以预测冠心病的发生，两者联合检测其预测价值越高，对于冠心病的早诊早治有一定意义。