3D打印技术在指导经导管二尖瓣介入手术中的应用与展望

毛予 翟蒙恩 刘洋 杨剑

二尖瓣疾病是危害人类心血管健康的常见瓣膜病之一，其治疗发展经历了从传统的外科体外循环手术到微创小切口以及胸腔镜微创手术的过程［1］。研究表明，手术治疗二尖瓣疾病的长期效果明显优于药物治疗［2］。然而，对于很多高龄合并多系统疾病的外科手术高危患者而言，以经导管二尖瓣介入治疗为代表的多种微创治疗方法是临床医师探索的重心。但是，尽管多种经导管二尖瓣介入治疗方法如雨后春笋般蓬勃发展，多种经导管二尖瓣修复及置换器械层出不穷，其推广和普及仍十分有限。这不仅与二尖瓣解剖结构的特殊性有关，更与患者术前筛选和评估难度相关［3-6］。考虑到二尖瓣是空间立体结构，具有复杂的瓣下结构和多样化病变，传统的经食管超声心动图（transesophageal echocardiography，TEE）和CT分析都具有一定的局限性。此外，在介入技术和获批器械方面，经导管二尖瓣置换术（transcatheter mitral valve replacement，TMVR）的发展慢于经导管主动脉瓣置换术（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）；二尖瓣装置结构复杂、病理变化个体有差异、毗邻结构关系复杂、瓣口面积更大、左心室压力高，故TMVR比TAVR面临更多的器械设计挑战［3，7］。

3 D 打印技术（3-dimensional printing technology），简称3D打印。随着3D打印技术与经导管治疗技术的不断交叉发展，可运用3D打印的心脏模型进行体外模拟，提供更多传统影像学检查难以显示的丰富信息。近年来，二尖瓣的数字化建模及3D打印方法取得了实质性的进展和突破，已成为经导管二尖瓣介入治疗评估的重要方法和手段［8-11］。心血管3D打印基于传统影像学技术，对复杂解剖结构显示更加直观立体，能够清楚1:1显示出二尖瓣复合体的解剖结构［12-13］。Little等［13］发表了第一篇用于评估经导管二尖瓣介入治疗的术前3D打印报告。此外，随着3D打印技术的进步，目前可实现全彩色、多材料、软硬结合进行不同心脏剖面的打印，能够针对性显示心脏内部心腔、血管、瓣膜、腱索等结构，对于手术规划具有良好的借鉴作用［14-16］。本文从3D打印模型及模拟器、经导管二尖瓣修复术、TMVR和二尖瓣瓣周漏（paravalvular leakage，PVL）封堵等方面详细介绍了3D打印在经导管二尖瓣介入治疗中所发挥的指导作用，并针对二尖瓣疾病介入治疗的方向进行展望。

1 二尖瓣3D 打印模型及脉动模拟器

1.1 二尖瓣3D打印模型的打印方法

首先，将患者CT数据导入Materialise Mimics（勒芬，比利时）软件，利用软件中交互式多平面重建成像功能，分别显示三个正交断面（冠状面、矢状面、横截面）的连续断层图像信息。根据二尖瓣病变类型，观察左心房、左心室冠状面不同心动周期图像，选择最佳的图像序列。利用软件中交互式多平面重建成像功能，可以根据实际需要对三个正交断面的位置进行任意调整，更好地显示二尖瓣病变的图像。随后，使用Mimics软件的阈值分割功能提取心血管结构，捕获对应的阈值区域，结合区域增长、手动分割等技术，将对比度较低且灰度值发生重叠的不同组织进行再次分割，最终获得二尖瓣解剖图像，并在3D影像区预览编辑。模型检查无误后可导出为标准三角语言（standard triangle language，STL）格式文件。随后，将STL文件导入Stratasys Polyjet 850多材料全彩色3D打印机中，根据不同的组织选择不同的材料进行匹配，然后打印完成。根据所使用的印刷技术，柔性材料（例如树脂）可用于生成实体模型。在3D打印模型中结合不同硬度（例如聚对苯二甲酸丁二醇酯、丙烯腈-丁二烯苯乙烯和聚酰胺）的材料，可以打印出瓣膜钙化或人工瓣架（图1）。然而，目前的心血管3D打印仍处于起步阶段，因而存在的局限性亟待得到进一步解决［17］。

图1 制作二尖瓣3D 打印模型的基本操作流程 A.初始冠状动脉CT 血管造影图像准备；B.阈值分割；C.三维重建；D.模型裁剪；E.模型优化；F.完成模型后处理Figure 1 The main process of making 3D printing mitral valve model

1.2 3D打印的脉动二尖瓣介入治疗模拟器的构建及临床应用

由于经导管二尖瓣介入治疗操作的复杂性，应用体外模拟器进行教学和模拟辅助学习对于术者及团队的培训等方面凸显出重要意义。基于3D打印的脉动经导管二尖瓣介入治疗模拟器由工作部分和动力部分组成：工作部分包括下腔静脉路径、完整的心脏四腔结构、TEE路径、房间隔穿刺位置、二尖瓣瓣叶及瓣下结构等；动力部分包括循环泵、完整循环连接回路及控制系统。全心脏模型采用1：1多颜色的软、硬结合材料一体化3D打印制作，完整还原了心脏的内部结构。房间隔部位带有预设的不同位置的穿刺孔，可以进行不同穿刺部位的经导管缘对缘修复术（transcatheter edge-to-edge repair，TEER）模拟。二尖瓣有A区和P区，用不同颜色标记，带有腱索装置。通过调节动力部分的驱动系统，依靠内部循环，可以模拟二尖瓣脱垂及关闭不全，还可以控制不同区域的脱垂以及脱垂的程度。基于3D打印的脉动经导管二尖瓣介入治疗模拟器的一个显著特点是可以于超声下清晰显影，应用TEE探头，可清晰观测在2D状态下二尖瓣的脱垂情况。同时，还可以利用TEE的3D重建功能，进一步立体观察二尖瓣的3D立体结构、收缩期及舒张期二尖瓣的脱垂情况等（图2）［18］。目前，基于3D打印的脉动经导管二尖瓣介入治疗模拟器可用于多种经导管二尖瓣器材的体外模拟。通过3D打印的脉动经导管二尖瓣介入治疗模拟器体外模拟实验，可以加快学员对相关器械操作技巧的了解，缩短学习曲线，提高对器械操作能力，同时还可以术前规划房间隔穿刺路径，制定手术方案，评估并发症发生风险，提高手术成功率。此外，充分利用脉动经导管二尖瓣介入治疗模拟器，可以为开发新一代的经导管二尖瓣器械提供有力的技术支撑和保障。

图2 基于3D 打印的脉动二尖瓣介入治疗模拟器 A.模拟器的整体外观；B.3D 打印的全心脏模型；C.全心脏模型左心房面观，可见二尖瓣及不同房间隔穿刺位置；D.3D 打印的二尖瓣，标记A 区和P 区Figure 2 The pulsatile simulator of transcatheter mitral valve intervention based on 3D printing

2 3D 打印机在经导管二尖瓣介入治疗中的应用

2.1 3D打印技术指导经导管二尖瓣修复术

目前，经导管二尖瓣修复术已在全球内得到广泛开展，然而由于二尖瓣瓣叶及瓣环钙化、瓣叶脱垂或瓣叶裂等病理生理原因，实际上患者的二尖瓣结构往往与二尖瓣典型解剖结构相差甚远，为瓣叶捕捉及器械的成功置入带来了极大挑战。同时，目前临床评价此类手术的成功与否主要依赖多普勒超声量化测得的术后残余反流严重程度。然而，置入器械造成的超声伪影及常见的多点反流为残余反流的精确量化造成了困难。因此，针对患者的二尖瓣反流模拟可以为血流测量提供参考。对于MitraClipTM系统，同时成功抓取二尖瓣及适量瓣叶是该产品手术成功的关键［19］。

由于病变的二尖瓣瓣叶结构复杂，使得抓捕瓣叶过程难度增大，因此将3D打印模型用于沟通及交流，使患者及家属不仅迅速理解所患疾病，而且对新的手术方式、治疗原则、临床疗效等方面有了深入了解，增强了彼此的信任。精确3D打印的二尖瓣模型，作为良好的培训工具，可以帮助医学生及心血管专科医师在手术之前与现实的解剖模型进行交互练习，提高术中操作的成功率和准确性。在临床手术前使用患者特有的3D打印模型，全面展示二尖瓣解剖结构，并对术中可能引发的并发症全面规划，将对患者的选择、手术的顺利实施具有重要指导作用［13，20-22］。

目前可利用患者3D T E E和冠状动脉CT血管造影（computed tomography angiography，CTA）数据重建二尖瓣的多材料3D打印模型，建立静态体外模拟器，使用MitraClipTM系统在体外模拟二尖瓣缘对缘修复过程。Vukicevic等［11，23］开发了针对经导管二尖瓣修复术的多材料3D打印模型，适用于MitraClipTM装置进行经皮二尖瓣修复的体外模拟和规划。同时还评估了两种情况下的二尖瓣装置模拟：分别为适合MitraClipTM修复的二尖瓣反流患者以及置入经皮封堵器治疗心内膜炎继发二尖瓣穿孔的患者［17］。将MitraClipTM系统从心房侧置入二尖瓣模型，夹持器垂直于前叶和后叶中心区的吻合部，将与二尖瓣瓣叶心室表面接触的装置回拉以产生对二尖瓣瓣叶的张力，然后放下夹持臂以接触心房侧的二尖瓣瓣叶，最后关闭装置以从心室侧夹闭瓣叶［24］。通过3D打印静态体外模拟器，可以更加了解MitraClipTM系统，熟悉瓣叶的抓捕操作技巧，掌握模拟过程中保持最佳的力度，以保证瓣叶的完全夹合［13］。

经导管二尖瓣修复术个体化体外脉动流模拟装置基于TEE等影像数据，1 : 1真实还原了患者的心脏解剖结构，不仅能够进行外观展示，还可实现在脉动流条件下的二尖瓣瓣叶的启闭。此外，3D打印模型还兼容TEE，可获得清晰的超声影像；同时内置多个摄像头，可以多角度观察器械置入的全过程，可在导管室内获得清晰显影，并实施脉动流下的真实经导管二尖瓣修复术体外模拟，有助于术者及团队增强对二尖瓣特异性解剖的理解，进一步熟悉器械操作，评估疗效，缩短学习曲线，降低并发症发生率［20-21］（图3）。

图3 应用3D 打印在经导管二尖瓣修复术个体化体外脉动流模拟装置中模拟TEER A.模拟装置，可见TEE 探头置入3D 打印心脏模型后；B.于DSA 环境下模拟TEERFigure 3 TEER procedures were simulated on the transcatheter mitral valve repair pulsatile simulator based on the specif ic 3Dprinting models

2.2 3D打印技术指导TMVR

TMVR的出现，为大量原本无法接受常规手术的患者提供了新的治疗方法［25］。与TAVR相比，TMVR面临更多的问题及挑战，其原因在于二尖瓣复合体的解剖结构更为复杂，包括：（1）二尖瓣瓣环是马鞍形的，且不在同一平面上，即使在心房侧放置伞盘，仍可能由于贴合不紧密存在瓣周漏；（2）二尖瓣瓣环质地柔软，且随着心动周期不断变化，无法给瓣膜支架提供足够的径向支撑力，支架瓣膜往往需要附加结构固定；（3）左心房压力远低于主动脉压力，在左心室收缩时，二尖瓣承受远高于主动脉瓣的跨瓣压差，人工瓣膜容易受到血流冲击移位；（4）心室腔内的腱索及瓣下结构，可能干扰介入瓣膜的置入和固定；（5）二尖瓣心室面毗邻左心室流出道（left ventricle outflow tract，LVOT），过长的瓣膜支架容易引起新的左心室流出道（neo-LVOT）空间不足，导致LVOT梗阻；（6）心房面血流慢，介入二尖瓣面临更大的血栓形成风险；（7）二尖瓣瓣环比主动脉瓣环大，瓣膜支架普遍比主动脉瓣大，易造成瓣架刚性不足，导致径向支撑力进一步降低等。因此，术前对患者进行全心动周期的CTA扫描与重建，详细评估适应证，同时在计算机上进行初步的模拟对于成功开展各种类型的TMVR显得尤为重要。目前，超声心动图和CTA是计划TMVR的关键方式［24，26-27］。TMVR的手术路径主要有经心尖和经股静脉两种，其中经股静脉路径较为复杂：股静脉及房间隔穿刺后，导丝经二尖瓣进入左心室，将瓣膜置于二尖瓣平面释放固定。相比之下，经心尖路径操作步骤简单、路径短，且容许更大的输送鞘管，更易取得输送鞘管操作的最佳位置和同轴性。术前可通过CTA影像，数字模拟经心尖和经股静脉不同路径时的推荐投照角度［28-32］。

针对以上问题，3D打印技术可用于术前综合评估和患者筛选，从而进行手术策略制定、瓣膜型号选择和置入深度确定。计算机3D建模分析及进一步3D打印模型可帮助术者选定合适的心尖穿刺部位，避开心肌表面的冠状动脉、心室内腱索、乳头肌等重要结构，避免手术操作中导丝、导管及介入瓣膜的进出影响重要心内解剖结构；同时，针对不同患者心尖穿刺或房间隔穿刺与二尖瓣瓣环的角度，辅助术者对操作器械进行预塑形，还可以增加器械的通过度和同轴性。同时，通过体外模拟可以评估介入操作的可行性、手术策略、技术要点、并发症防范及术后评估，为患者顺利开展TMVR积累宝贵经验（图4）。此外，3D打印模型可以为预测neo-LVOT尺寸和形状提供有益的指导，为器械选择、尺寸和预期定位提供帮助［33-34］。随着3D打印技术的不断发展和完善，利用CTA等影像学数据3D打印二尖瓣模型已能较为真实地反映出二尖瓣疾病的真实情况。由于具有个性化、可重复性等显著优点，3D打印技术必将在TMVR领域发挥更加重要的作用。

图4 应用3D 打印左心系统模型体外模拟TMVR A.3D 打印的患者1 : 1 左心系统模型（无二尖瓣瓣叶），左心房及左心室面观；B.置入介入瓣膜后3D 打印的左心系统模型，左心房及左心室面观；C～D.应用3D 打印模型体外模拟经导管二尖瓣置入术过程Figure 4 Application of 3D printing model of left cardiac system to simulate TMVR in vitro

2.3 3D打印技术应用于二尖瓣PVL治疗的探索

PVL是人工心脏瓣膜置换术后特有的并发症，主要由于瓣环缝线松脱、断裂，或者人工瓣环缝合处自体组织撕裂、二尖瓣瓣环钙化等多种复杂原因引发。已有研究表明，外科换瓣术后PVL的发生率在二尖瓣为7%～17%［35］。严重的PVL可引起心力衰竭、心律失常、溶血、心内膜炎等并发症发生。既往对于PVL的治疗以外科手术为主，然而外科再次手术风险极高，死亡率增加。二尖瓣PVL介入封堵术的路径较为复杂，有经股静脉-房间隔-左心房顺行路径、经股动脉-左心室逆行路径和经心尖穿刺路径等。部分患者PVL所处位置特殊，或心腔结构过大，导丝通过漏口困难，术中需根据实际情况结合多种手术路径，通过建立通路完成PVL封堵手术。

二尖瓣PVL介入治疗对术者的手术技巧要求极高，在漏口较小且多个漏口、导丝很难到达时，术者的受辐射时间和辐射量将会明显增加。超声心动图能够准确定位PVL的位置并定量评价PVL的严重程度，但由于伪影的存在，精确判断漏口的形态、大小常较为困难［36］。利用术前CTA影像评估能够有助于确定PVL特征，但CTA影像在显示金属瓣叶时同样存在伪影，影响对PVL大小评估的准确性。由于PVL大小、位置、形态等变异较大，行经导管介入封堵术时所考虑的入路方式、封堵器类型、大小以及卡瓣风险等问题各不相同，依靠CTA、超声心动图等常规影像资料分析时对空间想象能力要求高，且难以全面考虑各类因素对封堵器置入后形态及相关风险的综合影响。随着3D打印技术的日趋成熟，可以根据患者的CTA数据，1 : 1构建出瓣膜周围的解剖结构并打印出3D模型，有助于指导术者了解PVL位置、形态信息。通过模拟置入不同类型、不同型号的封堵器，能够直接观察到二尖瓣与封堵器之间的位置关系，直观呈现封堵器对左心房、左心室等组织结构的影响［37］。Eleid等［38］使用聚合物材料打印出个性化3D打印模型，并测试置入介入瓣膜，观察并评估PVL封堵是否合理有效。同时，术者还可以通过3D打印的PVL模型进行术前体外模拟练习，制定个性化手术方案，从而减少术中手术时间及射线量，确保手术的顺利进行。

3 未来方向与展望

经导管二尖瓣修复术和TMVR是二尖瓣疾病治疗的革命性技术突破，这项技术不同于传统外科瓣膜手术，需要术者根据术前影像进行精准测量、制定个性化手术策略，并在术中结合影像指导充分理解二尖瓣和心脏的动态3D结构功能，而基于疾病诊断概念建立的传统影像技术无法充分满足经导管二尖瓣介入治疗的需求。经导管二尖瓣介入治疗在临床应用伊始，3D打印技术就已经开始在诸多方面发挥作用，包括辅助术者精准测量制定手术策略，选择适当的器械种类及型号，辅助加速新器械研发、医师培训、患者教育等［39-40］。随着CT、超声心动图、磁共振成像等影像技术的进一步发展，材料科学技术的进一步突破，未来完全模拟二尖瓣及心脏结构功能的3D打印技术将能够实现静态、动态模拟心脏结构功能、力学特性、流体特性等，有望实现模拟血管壁、腔室壁、瓣叶等天然心脏成分生物材料打印，更真实地体外模拟瓣膜及心脏结构功能，为手术策略制定、器械选择及新器械研发助力。未来，生物3D打印可置入瓣膜材料及修复器械，将使3D打印技术在二尖瓣病变微创经导管治疗领域获得更加深入地发展，以3D打印和成像技术指导的精准化经导管二尖瓣介入治疗定能造福更多患者。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突