有限元建模和分析在膝骨关节炎退变中的研究进展

解敏坤， 李曈曈， 魏学磊

(1.天津市天津医院(天津大学天津医院)预防科， 天津 300211；2.天津市天津医院(天津大学天津医院)骨科上肢一科， 天津 300211)

0 引言

FE分析是使用计算、模型和模拟来预测和理解物体在各种物理条件下的行为方式。膝关节FE模型能够根据组织所经历的机械信号对膝关节OA发生和发展的风险进行定量估计，它们还可以用于评估不同康复策略和手术的可行性效果。自从FE分析应用于膝关节生物力学研究，膝关节FE建模方法始终在发展和更新，本文对利用FE模型研究膝关节OA退变的进展，不同解剖结构建模方法的过程和挑战以及优缺点等进行综述，以期更好地指导FE分析在膝关节OA研究中的应用。

1 关节软骨FE模型的构建研究

关节软骨为覆盖在膝关节(胫骨、股骨及髌骨)表面的结缔组织，其主要功能是为关节提供一个润滑和无摩擦的表面，同时关节表面接触时缓冲分配机械载荷。正常人体关节面由透明软骨组成，人体厚度为2～4 mm[1]，关节软骨中没有血管、淋巴管和神经，软骨细胞再生能力极差，因此关节软骨损伤或者退变后，难以自我愈合和修复。关节软骨的主要成分是水，占其湿重的 80%。软骨细胞稀疏分布于细胞外基质(extracellular matrix，ECM)中，一般ECM被认为是一种双相材料，ECM主要成分是胶原蛋白(主要为Ⅱ型胶原)与蛋白多糖(Proteoglycans，PG)，胶原原纤维和蛋白多糖聚集体缠绕在形成胶原纤维。OA的退变及进展在关节软骨主要表现在以下四个方面：一是关节软骨的含水量和透水性增加，从而降低软骨刚度[1]；二是PG丢失，不仅降低基质刚度，还会增加组织渗透性[2]；三是胶原蛋白结构损伤破坏，导致软骨拉伸刚度降低和肿胀加剧[3]；四是软骨细胞分解代谢增加和合成代谢减少，引发ECM降解和炎症反应[4-5]。

关节软骨为膝关节主要的承重结构之一，当软骨承受过大的机械负荷时可能会发生损伤，这种损伤很可能发展为OA。在关节软骨损伤和OA研究中，FE建模可以帮助分析关节负荷分布、软骨应力分布和关节稳定性等关键因素的影响，对OA机制提供理论依据和临床治疗指导。接下来将讨论关节软骨不同成分退化的有限元模型。

1.1 软骨细胞FE模型

软骨细胞是高度特化的细胞，代谢活跃，它们在 细胞外基质的发育、维护和修复中发挥着关键作用，软骨细胞退变伴随OA整个病程过程。Kosonen等[6]开发了二维力学生物学FE模型来预测软骨细胞坏死和活性氧过量产生后的细胞凋亡，以及软骨外植体中炎症细胞因子驱动的细胞凋亡。该模型考虑了软骨物理损伤、损伤和负荷相关的细胞死亡、活性氧过量产生和促炎细胞因子的扩散及其对软骨 PG 含量的影响。模型模拟数据和生物数据的比较表明，该模型可以预测及分析导致软骨退化的相关潜在机制，但该模型有一定的局限性，因为软骨退变的生物力学负荷和炎症包括许多复杂的细胞水平机制，FE模型不可能包括诱导软骨退化的所有机制。例如，其他促炎细胞因子(如TNF-α和Fas)也调节细胞凋亡[7]，随着软骨细胞退变分子生物学机制研究的深入，我们在以后的建模中需要考虑更多的因素对软骨细胞退变的影响。

1.2 PG变性FE模型

PG的损失是早期OA的迹象之一，PG是软骨中的固定电荷载体，PG变性后降低软骨的压缩特性和固定电荷密度(fixed charge density，FCD)，从而降低软骨渗透压。Orozco等[1]分别使用流体速度、最大剪切应变和偏应变驱动的退化算法建立动态载荷下的软骨损伤二维FE模型，模拟由于PG退化引起的FCD损失，研究发现流体速度驱动算法在预测FCD损失方面最有效。但该研究的缺点是FE模型仅包含由于 PG 损失而导致的FCD 损失，没有考虑由于 PG 损失导致的软骨基质软化。另一项研究中，Eskelinen等[8]开发了一种新的算法建立三维有限元模型，他们根据组织中的局部应变或应力测试了FCD损失的几种机制，通过选择建议用于诱导软骨细胞凋亡和软骨基质损伤的退化阈值，由最大剪切应变驱动算法显示病变周围的FCD损失最大。需要指出的是，这两个模型都是建立在局部损伤理论基础上，损伤仅由该结合点的应力或应变决定，这种局部损伤理论可能导致损伤局部化，从而导致损伤评估的不准确。

1.3 胶原纤维变性FE模型

OA的起始阶段可以观察到胶原纤维网络的原纤维化增加。因此，模拟重复机械负荷导致的关节软骨中胶原纤维的降解是软骨退化研究的重要一步。胶原纤维变性建模研究中，Mononen等[9]将胶原蛋白退化算法在人体膝关节模型中实施，退化算法基于生理步态负荷期间膝关节软骨内过度和累积的应力，在该算法中，如果观察到过大的最大主应力，则软骨的胶原蛋白网络刚度会迭代降低，研究所提出的算法揭示了客观模拟膝OA进展的巨大潜力。在另一项后续研究中，相同的软骨退化算法用于代表不同程度OA患者特定FE模型，该算法能够与实验随访数据相类似的预测OA进展，与健康受试者相比，OA软骨内的最大退化和退化体积更高(P< 0.05)[10]。

1.4 整合胶原纤维和PG变性FE模型

在 OA 的起始和进展期，以胶原原纤维变形和蛋白聚糖消耗为特征，所以需要整合这些机制，开发稳健的OA退化FE模型。Hosseini[3]提出了一种数值模型，可以预测膝关节在过度机械负载下，软骨随时间进展所发生的损伤，模型假定基质中超过特定阈值的偏应力会导致基质软化，假设沿纤维方向上的应变超过特定阈值将导致纤维软化。研究发现，基质软化和胶原损伤对软骨机械病理学有不同的影响，其中任一者的损伤可能相互促进。在另一项类似研究中，Mononen等[11]通过考虑OA所发生的主要组织变化(PG含量、流体流动和胶原纤维结构)，进一步开发创建了四个膝关节FE模型，对模型进行膝关节生理负荷条件下的正常和异常测试，与早期体外实验一致，该模型模拟了浅层和中部区域PG最大消耗，胶原纤维变性主要位于浅层区域，该算法可用于预测膝OA发展过程中同时发生的胶原变性和PG损失。Men等[12]提出了一种新的微缺陷平面应变数值模型，模拟随时间进展的软骨损伤演化过程，研究了载荷方式和载荷速度等参数与软骨的损坏程度，模型设计由软骨层次结构和深度相关的弓形纤维组成。数值结果表明，不仅软骨损伤改变了应力分布，而且基质和纤维对软骨损伤的影响也不同，且基质和纤维损伤可以相互促进。

2 软骨下骨FE模型的构建研究

软骨下骨是关节中软骨正下方的骨层，它包括软骨下皮质骨、软骨下小梁骨和骨骺小梁骨。软骨下骨在关节中起着重要作用，它有助于保护软骨免受损伤，还有助于在关节表面分配压力负荷，软骨下骨在OA下也会受损，从而导致疼痛和炎症。Amini等[13]使用10具新鲜冷冻尸体标本的定量CT图像和原位宏观压痕测试开发并验证了胫骨近端的参数化FE模型，评估了OA相关变化在软骨下皮质厚度和弹性模量以及软骨下小梁和骨骺小梁弹性模量对局部表面刚度方面的单独和组合作用，但此模型忽略了材料特性的样本内空间分布以及受试者之间的细微几何差异。Nazemi等[14]开发了软骨下骨的QCT-FE模型，分析软骨下表面局部结构刚度非侵入性和特定对象的变化，此模型中，QCT提供有关成像骨骼的几何形状和密度信息，而FE计算软骨下表面结构刚度所涉及的所有因素的整体作用。

3 软骨退变和软骨下骨重塑的耦合FE模型

对于OA，关节软骨和骨都会发生一系列复杂的化学、生物和机械变化，人们尝试开发完整骨软骨单元的高保真计算模型，以研究OA引起的退变。Stender等[15]利用退化关节软骨、钙化软骨区以及软骨下皮质骨和软骨下小梁骨重塑区域的深度相关各向异性模型开发了球形压痕FE模型。结果表明，随着压痕加载，在关节面发生关节软骨损伤，此外，还预测骨重塑会随着软骨下骨板的最终硬化而发生。在另一项研究中，Stender等[16]使用具有应变相关渗透率的关节软骨深度相关各向异性模型和钙化组织的多孔弹性模型(钙化软骨、软骨下皮质骨和软骨下小梁骨)开发了两个多孔弹性FE模型。结果表明，关节软骨的渗透性是骨软骨单元孔隙力学主要相关决定因素，而钙化组织的渗透性对骨软骨单元的力压痕响应没有明显影响。Sajjadinia等[17]提出了一种新的骨软骨单元FE模型，该模型结合了几种经过验证的、非线性的、深度依赖的、纤维增强和膨胀模型，它可以通过压痕和无侧限压缩试验来计算模拟OA退化过程中主要参数的变化。结果证实在OA期间，软骨下骨组织可通过降低液体渗透和压力对骨软骨组织液体分布起到重要作用，结论支持软骨下骨在OA发病机制中可能发挥作用的观点。

4 半月板FE肌肉骨骼模型

半月板撕裂是半月板的最常见损伤，半月板撕裂会显著影响半月板的功能。例如，减震和载荷传递，导致膝关节运动学异常和载荷重新分布，大部分半月板的径向撕裂被认为是无法修复的，因为它们大多发生在缺乏血液供应的白色区域。因此，半月板切除术通常用于缓解膝盖的疼痛和不稳定。然而，半月板切除术会增加膝关节 OA 进展的风险，因此，需要研究半月板径向撕裂和由此产生的半月板切除术对膝关节的生物力学影响。Wang等[18]研究引入了一个FE肌肉骨骼模型，该模型在单一框架中同时使用下肢肌肉骨骼动力学和膝关节FE分析，并将模型扩展到包括内侧半月板径向撕裂和全内侧半月板切除术的膝关节。研究表明，内侧半月板宽度较大的径向撕裂有导致半月板完全破裂的潜在风险。此外，撕裂破坏半月板的周向应力传递功能，从而大大增加膝关节OA发作的可能性，全半月板切除术后胫骨软骨负荷显著增加，OA 发作潜在风险高。Li等[19]结合磁共振成像和计算机断层扫描图像获得全膝关节三维数字模型，创建四种类型的内侧半月板撕裂来代表加重的退行性半月板病变，对每种半月板撕裂还模拟了半月板切除术，评估骨组织、软骨和半月板的压缩和剪切应力，并研究平衡站立姿势下健康膝关节、受伤膝关节和半月板切除术后膝关节的半月板挤压情况。研究发现，随着半月板损伤的加重，生物力学的变化更加明显，膝OA进展加速，半月板切除术虽然在一段时间内可以缓解膝关节疼痛，但会导致更严重的膝关节生物力学变化，增加OA发生风险。张震等[20]基于MRI和CT影像数据构建具有骨性结构和非骨性结构的轻度OA膝关节有限元解剖模型，有限元分析结果表明，内侧半月板半脱位和关节软骨退变的特征促进了膝OA的进一步发展。

5 前交叉韧带(anterior cruciate ligament，ACL)重建FE模型

ACL是膝关节最重要的稳定组织之一，其断裂现象非常普遍，移植物 ACL 重建是一种效果最佳的手术。ACL损伤会增加创伤后膝OA的风险，因此，需要研究ACL 重建后对膝关节生物力学的影响。Bolcos等[21]创建了2名ACL重建患者的特异性膝关节FE模型，膝关节几何形状建立基于临床磁共振成像，并通过运动捕捉获得关节载荷，研究评估了与软骨退化相关的生物力学参数，并将确定的风险区域与T2和T1ρ图进行比较，研究发现FE模型识别的风险区域与后续磁共振成像结果相匹配。在另一项后续研究中，Bolcos等[22]为7名ACL重建患者和6名对照患者创建了特定于受试者的FE模型，根据软骨中的最大主应力和绝对最大剪切应变分别超过7 MPa和32%的阈值，确定容易受到OA影响的位置和软骨体积。结果表明，该建模方法可用于前瞻性识别具有OA 风险的ACL重建患者，特别是可以通过分析软骨最大主应力来识别。

6 结论和展望

随着人口老龄化，OA患病率逐年增加，据调查发现，65岁以上老年人中OA发病率为60%～70%，而75岁以上人群高达85%左右，对导致OA疾病发生、进展和治疗因素的详细了解显得颇为重要。过去10年，利用FE模型研究OA所涉及的复杂生物力学因素的计算工具开发取得了重大进展。本文对目前可用于模拟OA关节退化的计算工具FE模型进行了综述，目前的建模技术都存在一定局限性，未来希望能够将不同的建模技术集成到一个开放访问的更强大的计算框架中，该框架不仅能有效预测OA进展，而且还允许个性化风险评估用于临床实践筛查。